Dette nettstedet er avhengig av annonseinntekter for å holde driften og videre utvikling igang. Vi liker ikke reklame heller, men alternativene er ikke mange. Vær snill å vurder å slå av annonseblokkering, eller å abonnere på en reklamefri utgave av nettstedet.
  16 11180
Registrer deg for å skrive svar Trådrulett
chutzpah
exocytose's Avatar
feb. 2009
Rusmidler har fascinert menneskeheten i alle tider, og bruk av psykoaktive stoffer har spilt ulike roller i forskjellige populasjoner og samfunn. Ny kunnskap og forskning har vist at rusmidlenes utrolige og varierende effekter i bunn og grunn handler om deres virkning på nervesystemet. Feltet som tar for seg dette kalles farmakologi, og er læren om hvordan kjemiske stoffer virker i levende organismer. Det har den siste tiden vært mer prat om farmakologien til forskjellige stoffer på rusmiddelforumet, og for at flere skal kunne henge med ville det vært nyttig å ha en tråd som tar for seg dette. Det er også viktig å inneha kunnskaper om hva en rusopplevelse innebærer og hva som skjer når man putter i seg diverse stoffer. Man kommer ikke utenom nevrologi i denne sammenhengen, og jeg vil derfor gi en liten innføring om nervecellenes funksjon først. Jeg skal forsøke å holde språket på et så enkelt nivå som mulig, og forklare fremmedord underveis.


Nervecellen

Nervesystemet er bygget opp av nerveceller, eller nevroner som de også kalles, og gliaceller. Nervecellene står for de funksjonene som er karakteristiske for nervesystemet, mens gliacellene hjelper nevronene i deres funksjon, og bidrar til å holde et stabilt miljø slik at nervesystemet fungerer best mulig. Dette er en sterk oversimplifisering, og de forskjellige typer gliaceller har et stort antall funksjoner utover dette, men jeg går ikke nærmere inn på dem, fordi de er mindre viktige med henblikk på rusmidler, foruten deres transmittertransportører som jeg skal komme tilbake til.

Et nevron har som alle andre celler et cellelegeme (soma) med kjerne, omgitt av cytoplasma med organeller. Et særtrekk ved nerveceller er deres lange utløpere. De kan variere i antall og lengde, men deles i to typer: dendritter og aksoner. Dendrittene er store og forgrenede og mottar informasjon fra andre nerveceller, mens aksonene leder nerveimpulsene. Hver celle har bare ett akson, men de er ofte sterkt forgrenet, slik at et nevron kan påvirke flere tusen andre. Aksoner er det som kalles nervefibre, og nervene består av disse.

http://www.mindcreators.com/Images/NB_Neuron.gif

Signalet som ledes i aksonet er elektrisk og beveger seg hurtig over lange avstander; kommunikasjonen mellom nervecellene er imidlertid kjemisk, og foregår ved synapser. Synapser er kontaktstedet mellom to nerveceller, hvor signalstoffer, nevrotransmittere, slippes ut og beveger seg ved diffusjon til den andre cellen og formidler sitt signal. Det finnes et stort antall transmittere, og de har hver mange forskjellige reseptorer. Reseptorer er proteiner som har et eget bindested for en bestemt transmittersubstans. Bindestedet har en tredimensjonal struktur som gjør at bare ett bestemt signalmolekyl, eller én type signalmolekyler kan binde seg til det. Etter at signalet er overført, fjernes mange av transmitterne ved egne transportørproteiner som sitter i cellemembranen til enten nerve- eller gliaceller. De blir så brutt ned inne i cellen.


Noen aktuelle transmittere

Monoaminene dopamin, serotonin og noradrenalin: Med tanke på rusmidler, er nevrotransmitteren dopamin en gjenganger. Den har som alle andre transmittere flere funksjoner, blant annet knyttet til motorikk, men er også viktig i det såkalte belønningssystemet, et system som er relevant med hensyn til mange rusmidlers virkning. Mye tyder på at dopamin er den transmitteren som er sterkest knyttet til opplevelsen av velvære ved bruk av forskjellige stoffer. Blant annet morfin, kokain, amfetamin, nikotin, koffein, THC og flere andre stoffer fører på forskjellige måter til økt dopaminerg aktivitet i dette mesolimbiske dopaminerge system som det kalles; et system som hovedsaklig omfatter det ventrale tegmentale området i hjernestammen og nucleus accumbens i basalgangliene.

Serotonin spiller en rolle i reguleringen av blant annet søvn, appetitt og humøret. Som de andre monoaminene er en viktig del av deres funksjon å modulere virkningen av transmitterne glutamat og GABA. Hovedvirkningen til MDMA og de psykedeliske tryptaminene og fenetylaminene kommer av deres effekt på serotoninsystemet.

Noradrenalin har lignende effekter som dens mer kjente bror adrenalin, og er viktige for den stimulerende følelsen som blant annet amfetaminer gir.

Glutamat og GABA er de soleklart kvantitativt viktigste nevrotransmitterne i sentralnervesystemet, og dets kommunikasjon baserer seg også hovedsaklig på dem. Glutamat virker eksitatorisk (stimulerende), og de fleste, om ikke alle, større sensoriske og motoriske banene benytter glutamat som transmitter. Det samme gjelder de tallrike forbindelsene mellom forskjellige deler av hjernebarken, som danner nettverk for kognitive funksjoner som hukommelse og språk. Ketamin og fensyklidin er eksempler på stoffer som virker på glutamatreseptorer. Disse og andre dissosiativer virker imidlertid blokkerende.

GABA (gamma-amino-butansyre) er den mest utbredte inhibitoriske (hemmende) transmitteren, og kan påvises nesten overalt i nervesystemet. Det er anslått at i mer enn 20 % av alle synapser foregår kommunikasjonen ved GABA. De GABAerge nevronene er hovedsaklig nerveceller med korte, sterkt forgrenede aksoner som påvirker nevroner i nærheten. De kan med sin hemmende virkning kontrollere store deler av signaloverføringen. Benzodiazepiner, barbiturater og alkohol virker på GABA-komplekset.

Om disse og andre transmittersystemer og rusmidlene som virker på dem kan man lese mer inngående om på wikipedia, som er et for stort tema til én tråd.


Avhengighet

Avhengighet er et sentralt tema hva rusmidler angår, og bygger på et sentralt prinsipp innen nevrologien som kalles nevroadaptasjon. Vi sier at nervesystemet er plastisk, det vil si formbart eller med evne til endring. Mesteparten av disse adapterende endringene foregår i synapsene, og synaptisk plastisitet kan oppsummeres som bruksavhengige endringer av struktur og funksjon. Slike endringer, som både kan være forsterkende og svekkende, legger grunnlaget for all læring og hukommelse.

Endret reseptortetthet eller -aktivitet er en vanlig adaptasjonsmekanisme som er aktuell når det kommer til avhengighet. Rusmidler eller medikamenter som påvirker transmitteres virkning, fører ofte til endring også av de tilhørende reseptorene. Et stoff som blokkerer virkningen til en transmitter (en antagonist) fører gjerne til økt reseptortetthet. Motsatt vil skje ved bruk av stoffer som forsterker virkningen. Dette kalles opp- og nedregulering av reseptorer, og opptrer for at nervecellen skal opprettholde normal funksjon. Slike kompensatoriske endringer kan forklare abstinenssymptomene som oppstår ved slutt av langvarig medikament- eller rusmiddelbruk.

Mer inngående om avhengighet kan man lese her: Et lite perspektiv på avhengighet



Farmakologi

Farmakologi deles ofte i to: farmakokinetikk, som er læren om hva kroppen gjør med legemiddelet, og farmakodynamikk, som er læren om hva legemiddelet gjør med kroppen.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Måten et stoff absorberes på, avhenger av hvordan det tilføres kroppen, altså om det blir inntatt oralt, injisert, rektalt, gjennom huden osv. Legemiddeltilførsel kan grovt deles utifra om stoffet går gjennom leveren på vei til sitt målområde eller ikke. Stoffer som svelges, vil absorberes fra tarmen og så gå gjennom leveren før de går videre. Tas det opp i slimhinnene i munnen og rektum, eller injiseres, vil det derimot unngå leveren. Enzymer i leveren kan bryte ned legemidler og andre stoffer før de får mulighet til å nå f.eks. nervesystemet. Andre hindre er miljøet i magesekken med den meget sure magesyren. Alt i alt må stoffet som skal inntas være stabilt nok til at det kan overleve de sterke kjemiske påkjenningene fra kroppen. Presystemisk metabolisme kalles det når en betydelig del av stoffet inaktiveres før det når videre.

Distribusjonen av et stoff rundt i kroppen og over biologiske membraner skjer ved diffusjon (tilfeldig bevegelse av partikler fra et område med høy konsentrasjon til et område med lav) og konveksjon (beskriver forflytting av molekyler med en trykkgradient). Små molekyler forflyttes hovedsaklig ved diffusjon, mens større molekyler distribueres ut til vevet med blodbanen ved konveksjon. Transport ved konveksjon er betydelig raskere, men er altså avhengig av en trykkgradient. Stoffet som er absorbert kan enten være fritt eller bundet til spesielle proteinmolekyler som kan sees på som en transportform. Bundet til slike molekyler, er imidlertid stoffet inaktivt og har altså ingen farmakologiske effekter. Når konsentrasjonen av et legemiddel måles i blodet, er det totalkonsentrasjonen, altså konsentrasjonen av både bundet og fritt stoff som bestemmes.

Ellers er permeabiliteten, altså hvor lett bestemte stoffer beveger seg mellom blodårer og omkringliggende vev viktig for bestemmelse av et legemiddels evne til å distribueres rundt omkring i kroppen. Blod-hjerne-barrieren er et eksempel på områder hvor blodkarene er omgitt av gliaceller og fremstår som tettere enn andre blodkar med hensyn til både konveksjon og diffusjon, og har noe mindre permeabilitet for medikamenter. Det er imidlertid vist at «barrieren» ikke er noe effektivt hinder for passasjen av stoffer til hjernen, og spesielt små, ikke-ioniserte og fettløselige stoffer slipper lett igjennom.

Eliminasjon: Vanligvis er stoffet man inntar i aktiv form, og brytes ned til inaktive metabolitter i leveren eller skilles ut umetabolisert i nyrene, men noen stoffer kan også være inaktive i seg selv (prodrugs). Da er det metabolitten(e) som er aktiv(e), som legemiddelet blir omdannet til i leveren (f.eks. kodein til morfin). Metabolitter kan også være mer giftige enn stoffet i seg selv, som for eksempel for paracetamol, hvor metabolitten NAPQI er den som står bak den kjente leverbelastningen.

Fettløselige stoffer vil, i motsetning til vannløselige, i større grad absorberes fra nyrene og tilbake til blodet, som ville ført til at stoffet befant seg i kroppen i veldig lang tid. Leveren har her en viktig oppgave ved å bryte ned fettløselige stoffer til mer vannløselige. Det gjøres vanligvis ved at det legges til OH-grupper (hydroksylering) eller tas bort CH3-grupper (demetylering). Noen ganger er ikke dette nok til at stoffet blir skilt ut, og større molekyler som sulfat eller glukuronsyre kan kobles på legemiddelet eller rusmiddelet. Førstnevnte kalles fase 1-metabolisme og sistnevnte fase 2-metabolisme.

Enzymer spiller en stor rolle i metabolismen til alle slags stoffer, og P-450-systemet (også kjent som CYP-systemet) er her viktig, spesielt for fase 1-metabolisme. Det består av rundt femti ulike enzymer, og det er verdt å merke seg at variasjonen i enzymaktiviteten til flere av disse varierer mye fra person til person. Folk kan derfor få helt ulik virkning av samme lege- eller rusmiddel på grunn av dette. Ved inntak av stoffer som lett kan overdoseres bør dette tenkes på. Enzymaktiviteten kan også påvirkes av forskjellige stoffer, og kunnskap om dette er viktig for å kunne forutsi interaksjoner mellom stoffer man inntar. Felleskatalogen er en grei side å slå opp på for å se hvilke enzymer legemidler metaboliseres av, og annet finner man på nettet. Grapefrukt er dessuten en kjent enzymhemmer (nærmere bestemt CYP3A4), da det inneholder furanokumariner, som bergamottin.

Clearance: Clearance er et mål på hvor raskt en forbindelse fjernes fra plasma per tidsenhet (uttrykkes i ml/min eller l/t), enten ved ekskresjon eller omdanning til metabolitter. Sammen med dosen som gis, bestemmer clearancehvilken konsentrasjon et stoff oppnår i blodet ved likevekt (såkalt steady state, hvor eliminasjonen er like stor som den kontinuerlige tilførselen). Konsentrasjonen vil være proposjonal med dose og biotilgjengelighet og omvendt proposjonal med clearance.

Halveringstid: Halveringstiden er den tiden det tar før konsentrasjonen av et stoff i blodet synker til det halve. Når man slutter å innta et stoff, vil konsentrasjonen av legemidlet etter én halveringstid synke til 50%. Etter to halveringstider vil den være 25% av startkonsentrasjonen, etter tre halveringstider 12,5%, etter fire halveringstider 6,25% og etter fem halveringstider 3,125%. Da er den mengden som er igjen i kroppen så liten at legemiddelet som oftest ikke lenger regnes å ha noen farmakologiske effekter, og man regner det som ute av kroppen. Halveringstiden vil for de fleste stoffer være konstant når absorpsjonen og distribusjonen av det er avsluttet og det utelukkende skjer en eliminasjon.
chutzpah
exocytose's Avatar
feb. 2009
Farmakodynamikk

Farmakodynamikk handler som sagt om hva stoffet gjør med kroppen. Interaksjonen mellom legemiddel eller rusmiddel er spesifikk, og for psykoaktive stoffer er interaksjonen med sentralnervesystemet viktigst. Rusmidler utøver vanligvis sin effekt ved å binde seg til mottakermolekyler, der som oftest er proteiner, for å så utløse en effekt som kan være både hemmende og stimulerende. Mottakermolekyler finnes i hovedsak på ionekanaler, reseptorer (som igjen kan være en del av ionekanaler), transportørproteiner og enzymer.

Ionekanaler: Ionekanaler er proteinkanaler gjennom cellemembraner hvor ioner kan bevege seg mellom utsiden (ekstracellulært) og innsiden (intracellulært). De kan være spenningsstyrte eller reseptorstyrte. Førstnevnte ionekanaler åpner seg ved at den elektriske spenningen over cellemembranen (som bestemmes av konsentrasjonen av negative og positive ioner i og utenfor cellen) endres. Reseptorstyrte ionekanaler åpner seg når et stoff binder seg til den tilhørende reseptoren. Eksempel på et stoff som påvirker ionekanaler er benzodiazepiner, som binder seg til egne bindesteder på klorkanaler og forsterker virkningen av transmitteren GABA.

http://www.neusentis.com/userfiles/ionchannels.jpg

Reseptorer: Reseptorer kan enten være ionotrope eller metabotrope. Ionotrope reseptorer sitter på en ionekanal og utløser en sterk, men meget rask effekt (millisekunder) hvor ioner strømmer inn eller ut av cellen. Metabotrope reseptorer, som er koblet til såkalte G-proteiner, har en effekt som kan vare i minutter og timer. De har et stort antall funksjoner inne i cellen, og kan indirekte føre til åpning av ionekanaler eller tilogmed føre til endret gentranskripsjon. Når et stoff binder seg til en reseptor, endres reseptormolekylets form og funksjon.

Stoffet som binder seg til en reseptor kan være en agonist eller antagonist. En agonist utløser en faktisk effekt ved binding i motsetning til en antagonist som vil blokkere reseptoren og dermed hindre andre stoffer i å binde seg til den. Hvor sterkt agonisten eller antagonisten (kan felles kalles ligander) binder seg til en reseptor, avhenger av affiniteten, altså tiltrekningskraften mellom liganden og et protein (bindestedet på reseptoren). Et stoff med høy affinitet vil dominere virkning hvis gitt samtidig med et stoff med lavere affinitet. Potensen til et stoff avhenger av denne affiniteten og av noe som kalles effekt. Effekt er den funksjonelle responsen et stoff gir etter å ha bundet seg til en reseptor. Med dette kan man måle hvordan agonister varierer i svaret de gir, også når de okkuperer samme antall reseptorer. Agonistene deles i fire grupper: Superagonister, fulle agonister, partielle agonister og inverse agonister.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Efficacy_spectrum.png/320px-Efficacy_spectrum.png

Hos superagonister er effekten sterkere enn hos endogene agonister (derfor er naturlig nok alle superagonister syntetiske). Hos fulle agonister er effekten lik den hos endogene agonister. Hos partielle agonister er effekten svakere enn hos endogene agonister. Partielle agonister kan altså ikke produsere den samme maksimale responsen som fulle agonister, selv når de okkuperer hele befolkningen av reseptorer. En partiell agonist kan faktisk også vise antagonistiske egenskaper. Når både en full agonist og en partiell agonist er til stede (gjerne i høye doser), konkurrerer den partielle agonisten med den fulle om reseptorene og netto respons fra reseptoren vil være lavere enn med en full agonist alene. Inverse agonister som binder seg til reseptorer reverserer den konstituerende aktiviteten til reseptoren. Den har altså den motsatte effekten av en agonist (må ikke blandes med antagonist, som binder seg til en reseptor uten å gi en biologisk respons).

Transportører virker som sagt ved å ta opp transmittere fra synapsen. Dette gjøres for at transmitterne ikke skal få en for sterk og langvarig bindingstid på mottakercellen. Enkelte stoffer, som amfetamin og kokain, virker hemmende på transportører og fører derved til økt mengde transmittere i synapsene.
holy_toy's Avatar
juni 2007
332  124
Kp til deg Afaser, har lenge tenkt på å sette meg mer inn i dette, og nå har denne tråden forenklet dette.
Hertugen av Dvask
Screwdriver's Avatar
juni 2008
Har ventet en stund på en slik tråd. Har ikke lest den ennå, men skal absolutt gjøre det innen nær framtid.

Selv uten å ha lest den, føler jeg at Mentalmelt bare kan dele ut premier for beste artikkel
Moonsoon's Avatar
aug. 2010
134  169
Takk. Skulle ønske jeg kunne gitt deg mer KP
Liar
feb. 2009
304  239
Grei og enkel innføring i et stort, tungt og omfattende tema. Veldig bra skrevet!

Var fint å kunne friske opp dette temaet uten å måtte ta opp en 600-siders bok.
Cherie's Avatar
nov. 2010
773  172
Kjempe bra tiltak
Sky
Nifty
Sky's Avatar
des. 2006
Bra jobba, Afasar! Komprimeringen du fikk til av fagstoff som er ganske mye tyngre og langt mer omfattende synes jeg var gjort elegant - noe som jo bare viser at du vet hva du snakker om =)
Plectophera's Avatar
aug. 2007
243  30
sinnsykt bra, superinteressant. creds! <3
Vargas's Avatar
juni 2009
685  749
Nice, kjempebra skrevet. Det hadde også vært fint å å videreføre/lage flere tråder hvor man går nærmere farmakologien til spesifikke stoffer, og kanskje noen om de forskjellige reseptortypene.

I det hele tatt hadde det vært kult om vi kunne fått til et "Farmakologi" subforum under Rusmidler. Denne tråden og andre generelle informative tråder kunne blitt sticky-et.
Cherie's Avatar
nov. 2010
773  172
Afasar: Du vet kanskje hva som kan hemme virkningen av Naloxon (eller fjerne dette stoffet helt) i den nye medisinen Targiniq? Eller vet du noe om dette stoffet hemmer virkningen av oxycodone i targiniq? Litt teit å tilsette noe i et opiat som hemmer virkningen da i utgangspunktet.
des. 2009
659  481
Sitat av Cherie Vis innlegg
Afasar: Du vet kanskje hva som kan hemme virkningen av Naloxon (eller fjerne dette stoffet helt) i den nye medisinen Targiniq? Eller vet du noe om dette stoffet hemmer virkningen av oxycodone i targiniq? Litt teit å tilsette noe i et opiat som hemmer virkningen da i utgangspunktet.
Vis hele sitatet...
Jeg tror du får svar på det du lurer på her: http://www.legemiddelverket.no/templ...____82335.aspx

Nalokson reduserer oksykodons negative effekter i tarm. Nalokson brytes ned i leveren ved første passasje og påvirker derfor i liten grad oksykodons smertestillende effekt i sentralnervesystemet.
Vis hele sitatet...
Cherie's Avatar
nov. 2010
773  172
Mener da mest rusen.
Utforskeren
Sluzzz's Avatar
april 2009
764  170
Herlig skrevet & leserikt Afasar, denne kan alle ha godt av å lese
▼ noen måneder senere ... ▼
Kronisk stein
Navnl0s's Avatar
nov. 2009
454  669
Levering. KP
▼ mange måneder senere ... ▼
I &lt;3 DMT
mai 2008
Wow! Meget bra, meget bra.
▼ flere år senere ... ▼
Fuglern's Avatar
des. 2015
440  257
Hei! Takk for en veldig informativ og godt skrevet tråd.

Bumper denne tråden fordi jeg lurer på om noen kan anbefale en bok som omhandler disse emnene? Har ikke noe særlig forhåndskunnskap så om boka starter ganske basic så er det en fordel. Liker best å lese faglitteratur på norsk, men om noen har noen knallgode bøker på engelsk så kom gjerne med dem også.
Registrer deg for å skrive svar
Moderer