Du må være registrert og logget inn for å kunne legge ut innlegg på freak.no
X
LOGG INN
... eller du kan registrere deg nå
Dette nettstedet er avhengig av annonseinntekter for å holde driften og videre utvikling igang. Vi liker ikke reklame heller, men alternativene er ikke mange. Vær snill å vurder å slå av annonseblokkering, eller å abonnere på en reklamefri utgave av nettstedet.
  11 15469
Tenkte å skrive litt (korreksjon: det ble ikke litt, det ble mye) om dette siden det er et interessant tema, både i seg selv og spesifikt for de av oss som liker å utforske alternative bevissthetstilstander. PS: du må antagelig være innlogget for å se illustrasjonene, er ikke sikker.

Hvem jeg er og hvorfor jeg er kvalifisert til å skrive dette: jeg er ingen. Har ingen formelle kvalifikasjoner. Derimot har jeg lest svært mye original forskning på feltet. Jeg lar innholdet tale for seg selv: du kan lese det og selv bedømme om jeg vet hva jeg snakker om eller ikke. Sier jeg noe som er fullstendig feil, korriger meg gjerne, men ta med sikre kilder Dette har utviklet seg til å bli litt av en artikkel, men diskusjon rundt temaet oppmuntres, til tross for at førstepost kanskje virker skremmende stor.

Jeg begynner på det helt grunnleggende og vil så gå grundigere inn på mer avanserte tema.

Innholdsfortegnelse (CTRL-F), feel free to skip det som ikke interesserer. Jeg er fullt klart over at det er veldig langt, derfor har jeg prøvd å gjøre det oversiktlig slik at det blir lett å hoppe til den delen du er interessert i.

  1. Hjernen i et nøtteskall
  2. Nevrotransmittere
  3. Agonisme, antagonisme, osv.
  4. Hvordan rusmidler virker
    1. vesikler
    2. LSD og andre tryptaminer
    3. Opiater og opioider
    4. reopptakshemmere
      1. kokain
      2. methylphenidate
      3. Antidepressiva
        1. SSRIs
        2. SNRIs
    5. MDMA
    6. Amfetamin
    7. Det mesolimbiske system
  5. Enzymer osv.
    1. Prodrugs
    2. Monoamin-oksidase
      1. MAO-Is
    3. Ayahuasca
    4. CYP
      1. Grapefruktjuice
  6. Blod-hjernebarrieren
    1. Fenyl-gruppe
  7. Biosyntese av nevrotransmittere
  8. De sympatiske og parasympatiske nervesystemene
    1. Betablokkere
  9. Opp- og nedregulering av reseptorer, toleranse og abstinenser
  10. Cholinsystemet og delirianter
  11. Sekundærmessenger-systemer
  12. Skadelige effekter
  13. Hormoner
  14. Nevrotrofiner
    1. Monoaminhypotesen
    2. Nootropika
  15. Cheat Sheet

Hjernen i et nøtteskall


Sentralnervesystemet består i hovedsak av to forskjellige typer celler: nevroner og gliaceller. Gliaceller er «støtteceller» som i hovedsak fungerer som støtte til nevronene, som utfører den faktiske tanke- og følelsesaktiviteten vi er interessert i. Tidligere har disse cellene blitt lite forsket på fordi de ble ansett som uviktige hva gjelder nerveaktivitet. Nå viser det seg likevel at gliaceller påvirker tankene våre: mus som har fått implantert menneskelige gliaceller som nyfødte blir smartere enn mus som bare har muse-gliaceller. Likevel vil jeg her konsentrere meg mest om nevroner, siden de er mest relevante i denne sammenhengen,

Slik ser en nevron ut, sånn cirka:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11032&stc=1&d=1391574953

På venstre side ser vi dendrittene. Disse «tentaklene» mottar signaler fra andre nevroner. Noen nevroner kan ha koblinger til tusener av andre nevroner. Videre til høyre ser vi cellekroppen til nevroner, så aksonen, som er dekket av myelin, som fungerer som elektrisk isolering a la isoleringen på en vanlig strømledningen. Aksonen ender i en rekke aksonterminaler, som sender signaler videre til andre nevroner.

Når en nevron blir aktivert, sendes en elektrisk ladning kalt et aksjonspotensial bortover cellekroppen, før den føres videre til andre celler via aksonterminalene (endepunktene). Kanaler i cellekroppen åpnes slik at ioner (elektrisk ladde partikler) som finnes på utsiden av cellen kan komme inn, mens andre kan dra ut. På denne måten endres den elektriske spenningen mellom innsiden og utsiden av cellen, og et signal sendes. Disse ionene som finnes på utsiden av cellen kalles elektrolytter. Det er en grunn til at mange energidrikker inneholder store mengder elektrolytter: får du for mye væske i deg, vil konsentrasjonen av elektrolytter bli for lav, og i ytterste konsekvens kan ikke nervecellene lenger kommunisere med hverandre, og du dør. Dette er konsekvensen av vannforgiftning. Det har skjedd at folk har drukket så mye vann og fått i seg så få elektrolytter at de har dødd. Mange har for eksempel hørt at det er lurt å drikke mye vann når du ruller avgårde på MDMA og danser hele natten, men drikker du alt for mye vann kan du faktisk dø av det pga. Elektrolytt-ubalanse.

Uansett, nå kommer vi til den interessante biten for oss rusinteresserte. Nevrotransmittere. Mellom aksonterminalene på én celle og dendrittene (mottakerne) på andre celler er det et lite gap. Denne åpningen er mikroskopisk, men stor nok til at elektriske signaler ikke uten videre kan passere over. Derfor må cellene sende signalstoffer kalt nevrotransmittere over denne lille åpningen, som kalles en kjemisk synapse. Disse nevrotramsitterne binder seg så til kompliserte proteiner kalt reseptorer på mottakercellen. Om de binder seg og aktiverer reseptoren, kan det føre til at den nye cellen aktiveres og sender nervesignalene videre.

Nevrotransmittere funker på «nøkkel i nøkkelhull»-prinsippet. Det vil si at en nevrotransmitter kun binder seg til en reseptor den passer inn i. Denne metaforen strekker seg bare et stykke: de fleste reseptorer kan aktiveres ikke bare av endogene nevrotransmitter, men også av diverse rusmidler som ligner på disse nevrotransmittere.

Endogen betyr noe som finnes eller skapes i kroppen av seg selv. For eksempel endorfiner, morfin-lignende stoffer som skapes i kroppen og blant annet utløses av fysisk trening. Eksogen betyr noe som tilføres kroppen utenfra. Både DMT og GHB er stoffer som finnes i kroppen i små menger fra før. Men om du tilfører større mengder eksogen DMT eller GHB kan rus oppnås.


Nevrotransmittere


Hva er de viktigste nevrotransmitterne? Du har sikkert hørt om stoffer som serotonin og dopamin, som ofte er involvert i rusmidler. Men de to viktigste nevrotransmitterne, de som står for mesteparten av aktivitetene i hjernen, heter glutamat og gamma-amino-smørsyre (GABA).

Glutamat kan du kalle hjernens «gasspedal». De fleste nevrotransmittere og hormoner i kroppen har mer enn én funksjon, men du kan si at hovedfunksjonen til glutamat er å øke aktiviteten i nervesystemet. Det finnes en rekke reseptorer som glutamat kan binde seg til. De viktigste heter NMDA, AMPA og kainat-reseptorer. I russammenhengen er den mest interessante glutamat-reseptoren NMDA. Blokkeringen av NMDA-reseptoren er ofte virkemetoden til dissosiative rusmidler som MXE, ketamin, DXM og PCP.

GABA kan du kalle «bremsepedalen» til nervesystemet. Den har grovt sett motsatt funksjon av glutamat: GABA roer ned nervesystemet. Det finnes to forskjellige typer GABA-reseptorer som er interessante for oss: GABA-A og GABA-B.

Etanol (vanlig alkohol), benzodiazepiner (som valium, xanor, rivotril, rohypnol, sobril osv.), barbiturater (eldre beroligende som noe sjelden brukes til mennesker, brukes ofte i miksturer som fører til død når man henretter noen med sprøyte f.eks. I USA), dietyleter, z-hypnotika som Stilnoct og Imovane, og diverse andre «downer»-stoffer påvirker GABA-A.

GABA-B påvirkes av stoffer som GHB, phenibut og baklofen.


Agonisme, antagonisme, osv.


Reseptorer er kompliserte tredimensjonale proteiner som er mye større enn de nevrotransmitterne og rusmidlene som binder seg til dem. En reseptor har et visst «basisnivå» av aktiveter som den holder på så lenge den ikke er påvirket av andre stoffer. Et stoff som binder seg til reseptoren og aktiverer den kalles en direkte agonist for den reseptoren. Et eksempel er GHB, som binder seg direkte til GHB- og GABA-B-reseptorer og aktiverer dem. Det finnes også såkalte «partial agonists», som binder seg til en reseptor og aktiverer den, men til en mindre grad enn det en endogen nevrotransmitter (stoffer som «egentlig» er ment å binde seg til reseptoren) gjør.

Et stoff som binder seg til en reseptor og ikke aktiverer den, men blokkere andre stoffer fra å binde seg og aktivere den, kalles en antagonist. Ketamin er for eksempel en antagonist til NMDA-reseptoren. Et stoff som binder seg til reseptoren og faktisk gjør aktivitetsnivået lavere enn basisnivået kalles en invers agonist. Det er viktig å skille mellom antagonister, som «bare» blokkere reseptoren, og inverse agonister, som faktisk gjør at reseptoren oppfører seg «motsatt» av hva den vanligvis gjør. Et stoff som binder seg til en reseptor og aktiverer den mer enn hva et endogent stoff gjør, kalles en superagonist.

Reseptorer er som sagt store, kompliserte molekyler som er mye større enn de stoffene som binder seg til dem og aktiverer eller deaktiverer dem. Det betyr at det finnes mange mer enn ett sted stoffer kan binde seg. Per definisjon er det stedet på reseptoren som den endogene, vanlige nevrotransmitteren binder seg, det «normal» bindingsstedet. Andre steder på reseptoren kalles allosteriske bindesteder. Noen rusmidler binder seg direkte til en reseptor og aktiverer den. For eksempel GHB. Andre stoffer binder seg til allosteriske bindesteder, for eksempel benzodiazepiner som er «allosteriske modulatorer» på GABA-A-reseptorene. Det betyr at de binder seg til et annet sted på reseptoren enn GABA vanligvis gjør. Dette aktiverer ikke reseptoren i seg selv. Men når et vanlig GABA-molekyl kommer flytende over synapsen og binder seg til reseptoren, vil dette GABA-molekylet ha sterkere effekt fordi den allosteriske bindingen av benzoen har endret fasongen på respetoren.

Med andre ord: noen stoffer aktiverer reseptorer direkte, andre bare binder seg til steder på reseptoren som gjør at når en vanlig nevrotransmitter kommer og binder seg, vil den ha sterke effekt.


Hvordan rusmidler virker



http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11033&stc=1&d=1391576164


Det finnes en rekke måter rusmidler kan påvirke nervesystemet på. Ovenfor er en illustrasjon av en synapse adaptert fra Wikipedia. Du ser aksonterminalen, altså en av de «tentaklene» som kan sende signaler til andre celler. Du er også selve synapsen, den mikroskopiske kløften hvor nevrotransmitterne flyter over for å binde seg til reseptorer på den andre siden. Merk hvordan aksomterminalen har mange vesikler, som er «sekker» som inneholder nevrotransmittere eller andre viktige stoffer som cellen trenger. Disse kan klemme seg sammen med cellemembranen og vrenge seg ut, slik at nevrotransmitterne slipper ut i synapsen og kan fly over og feste seg til reseptorer på andre siden. Dette skjer vanligvis når cellen aktiveres—et aksjonspotensial flyr nedover aksonen og signalisere at vesiklene skal tømme seg ut. Nobelprisen i medisin i 2013 ble tildelt til tre forskere som på forskjellige måter har funnet fram til viktige fakta rundt hvordan vesikler fungerer.

Du ser også at det finnes reopptakspumper. Detter er molekyler hvis jobb er å resirkulere nevrotransmittere—sende dem tilbake til modercellen så de kan gjenbrukes senere.

Noen rusmidler er direkte eller allosteriske modulater av reseptorer. Det betyr at de kan binde seg til reseptorer direkte, og dermed enten agonisere (aktivere) dem eller antagonisere (deaktivere) dem.

Opiater og opioider er for eksempel agonister på opioide reseptorer. Det betyr at de binder seg til direkte til reseptorene og aktiverer dem. Nalokson, motgiften til opioide overdoser, er en kompetitiv antagonist på opioide reseptorer. Det betyr at selv om det sitter et morfinmolekyl fast i en reseptor, så kommer nalokson og røsker ut morfinen og binder seg til reseptoren i morfinens sted, noe som fører til at reseptoren deaktiveres umiddelbart. Det er derfor det å få nalokson kan få noen direkte ut av en overdose og inn i abstinenser, fordi de på noen få sekunder går fra å være ekstremt ruset på opioider til å ha opioide reseptorer som ikke bare er deaktiverte, men faktisk sperret, slik at ikke engang endogene opiodier (endorfiner) kan binde seg.

LSD og andre tryptaminer har en viss likhet til serotonin, en nevrotransmitter impli kerti lykke og humør, og de binder seg derfor direkte til serotoninreseptorer (det finnes en rekke slike reseptorer, og forskjellige tryptaminer har forskjellige bindingsprofiler, de binder seg i forskjellig grad til de forskjellige serotoninreseptor-typene, noe som gir forskjellige effekter).

Men mange stoffer binder seg ikke direkte til reseptorer, eller de gjør det men har også andre effekter som kanskje er viktigere. Mange stoffer er primært reopptakshemmere. Det betyr at de hindrer «resirkuleringsmolekylene» i å gjøre jobben sin med å frakte nevrotransmitter tilbake til modercellen. Dermed oppstår det mye større konsentrasjoner av disse stoffene enn det gjør naturlig, og rus oppstår.

Kokain er for eksempel en trippel reopptakshemmer. Det betyr at den hemmer reopptak av serotonin, dopamin og noradrenalin, alle på én gang. Dermed blir det enorme konsentrasjoner av disse stoffene i synapsene, og stor aktivitet for disse nevrotransmitterne. Når du har «vær våken og på vakt»-molekylet noradrenalin, «lykke-molekylet» serotonin og «konsentrasjon/good-times/følg med på dette»-molekylet i full fyr på en gang er det ikke rart det oppstår rus. (Disse nevrotransmitterne har selvfølgelig andre funksjoner, men dette er en forenklet beskrivelse av hva de gjør.)

Methylphenidate (Ritalin) er primært en dopamin-reopptakshemmer, men har også en (langt svakere) hemmende effekt på reopptak av noradrenalin.

Antidepressiva har de siste tiårene konsentrert seg stort sett om serotonin, med hypotesen at serotoninbrist er hovedårsaken til depresjon. Derfor er selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIs) og til en viss grad serotonin og noradrenlinreopptakshemmere (SNRIs) de mest brukte antidepressive medisinene på markedet.

(fortsatt i neste post...)
MDMA (ecstasy. Molly, Emma, whatever you wanna call it) er interessant. Den reverserer faktisk serotonin-reopptakstransportmolekylet, slik at det i stedet for å resirkulere serotonin faktisk dumper mer serotonin ut i synapsen. Her ser vi forskjellen på serotonergiske stoffer (stoffer som påvirker serotonin): LSD og psilocin (stoffet som konverteres fra psilocybin i kroppen og gir rus fra fleinsopp) binder seg til serotoninreseptorer direkte. MDMA, derimot, slipper ut masse naturlig serotnin. Dermed blir effekten annerledes, for reseptorene, som tidligere nevnt er store kompliserte proteiner, reager ikke identisk på endogent serotonin og serotonin-lignende stoffer som LSD.

Amfetamin, som MDMA—MDMA er jo tross alt 3,4-metylenendioksymetamfetamin, strukturelt høyst relatert til amfetamin—slipper også ut naturlige nevrotransmittere. I hovedsak er det dopamin som slippes ut ved å reversere dopamin-reopptakstransportører. Både amfetamin, methamfetamin og MDMA tukler med VMAT—den vesikulære monoamintransportøren. Funksjonen til dette proteinet er å frakte monoaminer—nevrotransmittere som serotonin og dopamin—inn i vesiklene. Men når amfetamin eller andre stoffer kommer seg inn i aksonen og tukler med denne transportøren, fører det til at mindre monoaminer som dopamin eller serotonin blir pakket inn i vesiklene—de blir i stedet sluppet ut i synapsen slik at de kan binde seg til reseptorer på mottakercellen og slik sender signaler videre. På den måten øker amfetamin hovedsaklig dopaminaktiviteten i nervesystemet.

Dopamin er en nevrotransmitter som både er eksitatorisk—den øker aktiviteten i nervesystemet—og involvert i blant annet konsentrasjon. Grunnen til at ADHD-medisiner (som Ritalin, som brukes i Norge, og Adderall, som består av amfetaminsalter og er ofte brukt som ADHD-medisin i bl.a. USA) forsøker å øke dopaminet i hjernen er at hypotesen går på at de som har ADHD, mangler dopamin og derfor har problemer med å konsentrere seg. Dopaminet gjør det lettere å konsentrere seg—rusbrukere kjenner sikkert igjen hvordan man kan bli ekstremt fokusert på én bestem ting, om det nå er runking eller å rydde og vaske stua til den er renere enn den var når den først var bygd—men den er også involvert i lykke og oppfordring til å gjenta noe, til å bygge vaner.

Hittil har vi snakket om nevrotransmittere som om de har samme effekt uansett hvor i nervesystemet de er. Dette er ikke helt riktig. Nevrotransmittere kan ha forskjellige funksjoner avhengig av hvor i hjernen de utløses. Det såkalte mesolimbiske system er et nettverk i hjernen som i følge forskning er høyst implisert i både eufori og avhengighet. Om det utløses masse dopamin i det mesolimbiske system vil to ting skje: du vil føle deg fantastisk, og du vil få et sterkt ønske om å gjenta opplevelsen som utløste dopaminet. Det er ofte et rusmiddel, som amfetamin, men det kan også være andre aktiviteter, for eksempel ekstremsport om det er din «ting».


Enzymer osv.


Det finnes andre måter rusmidler kan påvirke hjernen enn bare å enten agonisere/antagonisere reseptorer, eller å slippe ut/hindre reopptak av nevrotransmittere. Mange enzymer er med på å påvirke stoffer i hjernen. Noen rusmidler er ikke aktive i seg selv, men blir forvandlet av enzymer i kroppen til aktive rusmidler. Kodein blir for eksempel konvertert til morfin. Men her setter enzymet en stopper for hvor mye du kan ta: det er et begrenset antall enzymer, så du kan ikke ta ubegrenset med kodein og få tilsvarende konsentrasjoner med morfin. Enzymet er et «rate-limiting step». Stoffer som ikke er aktive i seg selv, men som blir aktivert ved å endres av enzymer, kalles prodrugs. Andre eksempler på prodrugs er adrafinil, som blir konvertert til den aktive stimulanten modafinil, eller GBL, som blir forvandlet i kroppen til GHB.

Stoffer kan ikke bare bli aktivert av enzymer, de kan også brytes ned av dem. En viktig gruppe enzymer som bryter ned stoffer er monoamin-oksidase-familien (MAO-A og MAO-B). Disse bryter ned nevrotransmittere som har en monoamin-struktur. Disse inkluderer serotonin, dopamin og noradrenalin. En eldre type antidepressiva er monoamin-oksidase-inhibitorer (MAO-Is eller MAO-hemmere på norsk). Disse hindrer MAO-A , MAO-B eller begge i å bryte ned monoaminene. Dette fører naturlig til at det blir større konsentrasjoner av disse stoffene. MOA-Is er ofte veldig effektive for depresjon, men brukes sjelden i dag fordi de har flere bivirkninger enn SSRIs og andre moderne antidepressiva. En kjent MAO-I er phenelzin (Nardil). Dette legemiddelet er ikke engang markedsført eller godkjent i Norge, men brukes i utlandet.

Ayahuasca er også et kjent eksempel på MAO-hemming i aksjon. DMT er ikke aktivt oralt: om du spiser det, vil det brytes ned av monoamin-oksidase-enzymer før det kan få noen psykelisk effekt. Det er derfor det ofte røykes i vesten. Men det tradisjonelle ayahuasca-brygget er laget av to planter: en som inneholder DMT naturlig, og en annen som naturlig inneholder MAO-hemmere.

CYP-familien er en gruppe enzymer som bryter med veldig mange rusmidler, samt naturlige stoffer i kroppen. Ikke alle rusmidler brytes ned av CYP, men mange gjør det. Derfor har noen funnet ut at å spise CYP-hemmere kan øke effekten av forskjellige rusmidler. Enzymet Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) bryter ned en hel rekke rusmidler. Å drikke for eksempel grapefruktjuice kan øke effekten av benzodiazepiner som valium, fordi grapefruktjuicen inneholder et stoff som hindrer CYP1A2, slik at nedbryting av valium tar mye lengre tid. Det fører til høyere makskonsentrasjon av stoffet og lengre tid før stoffet er brutt ned. Med andre ord, sterkere og lengre rus eller terapeutisk effekt, om det er det du leter etter.

Men husk også at noen stoffer faktisk er prodrugs som aktiveres av CYP-enzymer, så det er ikke bare å drikke grapefruktjuice før du tar hvilket som helst stoff.


Blod-hjernebarrieren


For å hindre at giftstoffer og annet dritt som ikke har noe i hjernen å gjøre kommer inn via blodet, finnes det en slags «port» kalt blod-hjernebarrieren som bare slipper noen av stoffene i blodet inn i hjernen. Dette er synd for de av oss som kunne tenkt oss å bare spise litt dopamin eller serotonin og bli kjempe-happy—disse stoffene kan ikke krysse blod-hjernebarriern i stor nok grad til å ha noen som helst effekt. Det samme gjelder GABA—det selges som kosttilskudd, men har liten effekt siden kun mikroskopiske, ikke-signifikante mengder kommer seg inn i sentralnervesystemet.

Det finnes måter å modifere et molekyl på for å få det til å krysse blod-hjernebarrieren. To eksempler: phenibut og phenylpiracetam. Begge stoffene er derivater av stoffer (henholdsvis GABA og piracetam) som kun krysser blod-hjernebarrieren i liten grad. (I følge felleskatalogen er maks døgndose på piracetam hele 24 gram.) Men ved å putte på en fenylgruppe på kan stoffet mye enklere komme inn i hjernen, og blir med dosepotent. Her er en fenylgruppe:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11034&stc=1&d=1391578347

Altså en sekskanten «ring» med karbonatomer, som er bundet til et eller annet (her representert ved en stor R).

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11035&stc=1&d=1391578437

Øverst i bildet her er GABA—gamma-aminosmørsyre, den nevrotransmitteren som har en beroligende rolle og som påvirkes av de fleste sovemidler og beroligende midler, som alkohol eller benzoer. Så har vi en variant som er bundet til en hydroksylgruppe, som vi kan ignorere for øyeblikket. Så har vi phenibut, som er GABA med en fenylgruppe bundet til karbonatomet i midten. Merk at GABA i seg selv ikke krysser blod-hjernebarrieren i annet enn enormt små mengder, og der derfor intet effektivt lege- eller rusmidler. Phenyl-GABA, eller phenibut, er derimot aktivt i doser fra 500 mg og oppover mot noen gram. Phenibut binder seg hovedsaklig til GABA-B-reseptoren, hvor den er en direkte agonist (binder seg til samme sted på reseptoren som endogent GABA). Nedenfor det ser vi baklofen (merkenavn Lioresal). Dette er phenibut med ett eneste kloridatom bundet til fenylgruppen. Baklofen er aktivt i enda lavere doser enn phenibut (fra 10 mg og oppover, opp mot 100x sterkere). Lioresal brukes mot muskelspasmer. Som phenibut er det en GABA-B-agonist.

Med andre ord: små endringer i kjemisk struktur kan gi enorme utslag i virkning.

En annen måte å komme seg unna problemet med blod-hjernebarrieren er å finne forløper-stoffer til nevrotransmittere, som ofte kan krysse barrieren fordi de trengs til den naturlige syntesen av nevrotransmittere som skjer hele tiden (de brukes opp, nye må lages).


Biosyntese av nevrotransmittere


Den naturlige dopaminsyntesen i kroppen ser f.eks. slik ut:

Fenylalanin (en aminosyre som finnes i mange matvarer) → L-tyrosin (også en aminosyre) → L-DOPA (også kalt levodopa) → dopamin → noradrenalin (dopamin er en naturlig forløper for noradrenlin, hvilket ikke betyr at all dopaminen i hjernen blir til noradrenalin).

Alle disse forløperne, fra fenylanalin fram til levodopa, kan krysse blod-hjernebarrieren og så bli gjort om til dopamin (og eventuelt senere noradrenalin). Kun dopamin og noradrenalin kan ikke krysse barrieren. Derfor er det noen som tar slike forløperstoffer som kosttilskudd. 5-HTP (5-hydroksytryptofan) er en forløper for 5-HT (5-hydroksytryptamin, også kjent som serotonin). 5-HTP krysser også blod-hjernebarrieren.

Levodopa brukes som medisin mot Parkinsons, en sykdom som er forårsaket av store skader i dopaminsystemet. Da administreres det vanligvis sammen med karbidopa, et stoff som forhindrer at levodopa metaboliseres til dopamin. Hvorfor? Det høres kontraintuitivt ut, men karbidopa krysser ikke blod-hjernebarrieren, i motsetning til levodopa. Resultatet er at levodopaen ikke blir til dopamin før den når hjernen. Uten karbidopa vil større mengder av levodopaen aldri nå hjernen, fordi den forvandles til dopamin før den rekker å krysse blod-hjernebarrieren.

Planten mucuna pruriens inneholder tildels store konsentrasjoner levodopa. Selv om levodopa er reseptpliktig, er mucuna handelsvare. Du kan kjøpe ekstrakter med svært høye konsentrasjoner levodopa, om du ønsker å øke dopaminnivåene dine. Men pass på, for det kan hende du støter på uønskede bieffekter. Når du tar levodopa hopper du over alle de andre stegene i biosyntesen, og disse stegene er med og passer på og regulerer i tilfelle det blir for mye av det gode. Med andre ord unnviker du kroppens homeostatiske prosesser, noe du bare bør gjøre om du har skikkelig peiling på hva du gjør.


De sympatiske og parasympatiske nervesystemene



Hittil har vi kun tatt for oss sentralnervesystemet, hovedsaklig hjernen, fordi det er den som er viktigst hva gjelder rus, spesielt «hoderus». Men nervesystemet består også av det sympatiske og parasympatiske nervesystem. Disse nervesystemene har som hovedfunksjon å regulere kroppen utenom hodet, indre organer, pusting, hjerteslag og slikt. Disse to systemene inngår i det såkalte autonome nervesystemet, fordi de i stor grad agerer autonomt (uavhengig) av sentralnervesystemet og i liten grad påvirker bevisstheten, og dermed rusen. Men samtidig påvirker de jo hele kroppen utenom hodet, og kan derfor stå for mange av de fysiske, kroppslige effektene noen rusmidler har. For eksempel vil amfetamin, som nevnt, slippe ut en del noradrenalin. Noe av dette noradrenalinet vil bli slippet ut i det sympatiske nervesystemet, hvor det binder seg til adrenerge reseptor og kan forårsake fysiske symptomer som hjertebank, svetting, muskelskjelving osv. Dette er vanlige bieffekter av stimulanter, spesielt sterkere stimulanter om du tar for mye eller på feil måte.

Den såkalte «fight or flight»-responsen er hovedsaklig styrt av det sympatiske nervesystemet. Her er det hovedsaklig adrenalin og noradrenalin som binder seg til adrenerge reseptorer i kroppen (utenfor hodet) og skaper en slik voldsom kroppslig reaksjon. Her er et nyttig diagram over katekolaminer, en gruppe monoamine nevrotransmittere og andre stoffer som kan påvirke nervesystemet. Dopamin, adrenalin og noradrenalin (her kalt epinefrin og norepinefrin, det er bare andre navn på adrenalin og noradrenalin) inngår:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11036&stc=1&d=1391579151

Merk at fenetylamin er med i naturlige prosesser i kroppen.

Betablokkere er en gruppe angstmedisiner som ikke påvirker hodet, men kun går på de fysiske angstsymptomtene. De blokkerer beta-adrenerge reseptorer, en av typene reseptorer som blant annet adrenalin og noradrenalin binder seg til. Et eksempel på en betablokker er propranolol. Betablokkere påvirker dog ikke hodet eller bevisstheten annet enn indirekte (mindre fysiske symptomer = mindre angst), og egner seg derfor ikke til rus. Har du prestasjonsangst når du f.eks. skal holde et innlegg foran mange kolleger på jobben og får den store skjelven, dermot, kan en betablokker være det helt rette, da det roer kroppen betydelig, selv om det ikke gjør noe med angsten i hodet direkte. Det kommer helt an på om angsten din er primært uttrykt i fysiske eller mentale symptomer.

(fortsettes...)
Opp- og nedregulering av reseptorer, toleranse og abstinenser


Veldig mange, kanskje de aller fleste rusmidler bygger opp toleranse ved gjentatt bruk. Kroppen strever for homeostaste, en slags likevekt eller gylden middelvei. Derfor vil den tilpasse seg om du ofte tilfører eksogene stoffer som påvirker reseptorer i nervesystemet. Vanligvis betyr dette nedregulering av reseptorer. Det betyr rett og slett at det blir færre av reseptorene, de forsvinner fordi kroppen ikke lenger har bruk for dem (de får så mye stimulanse av rusmidlene at det er bruk for mindre reseptorer). Men det fører selvsagt til toleranse, du må ta stadig større doser for å oppnå samme effekt. Om du brått slutter med et stoff som virkelig nedregulerer reseptorer, vil du oppleve abstinenser. Det er ikke sånn at reseptorene vil oppreguleres (det blir flere av dem igjen) med én gang, det er en prosess som tar tid. I mellomtiden vil du få mye mindre stimulans av reseptorene, og antagelig føle deg jævlig.

Noen stoffer er livsfarlige å slutte med helt brått uten å trappe ned. Det gjelder hovedsaklig stoffer som interagerer med GABA (alkohol, benzodiazepiner med flere). GABA er som nevnt «bremsepedalen» i nervesystemet. Kroppen venner seg til at «bremsepedalen» konstant trykkes inn. Dette fører til at «bremsepedalen» justeres, altså at det blir færre GABA-reseptorer og at kroppen blir avhengig av å få GABA-stimulans utenfra for at balansen mellom brems og gass, mellom inhibitorisk (dempende) nevrotransmittere og eksitatoriske (økende) nevrotransmittere skal være rett. Når du da slutter brått løper nervesystemet løpsk. Da kan du få symptomer som angst, søvnproblemer osv., men du kan også støte på verre ting som epilepsianfall eller til og med hjerteinfarkt.

Andre stoffer, som amfetamin, kokain, heroin osv., er også vanskelig å slutte med og vil medføre skremmende og ubehagelige abstinenser etter langvarig bruk og bråslutt, men siden disse stoffene ikke interagerer med gass- og bremsepredalene i hjernen i noen stor grad er det likevel ikke direkte farlig. Det er bare veldig ubehagelig.

Det var fysisk avhengighet. Selvsagt finnes det også psykologisk avhengighet, som jeg ikke skal gå inn på her. Den kan innbefatte narkotika, men like gjerne gaming, gambling, shopping, sex , trening eller andre ting som utløser bl.a. dopamin i det mesolimbiske system. Basically, alle ting som bringer glede og stimulerer de delene av hjernen som sier «dette er noe du bør fortsette å gjøre, gjør det mer».


Cholinsystemet og delirianter


Et nevrotransmittersystem som ikke prates så mye om, men som er veldig viktig. Cholin er forløperen til nevrotransmitteren acetylcholine, som har en rekke funksjoner. Blant annet er det mye som tyder på at acetylcholine spiller en rolle i hukommelsen, og at det å øke effekten av acetylcholine kan føre til bedre hukommelse. Dette er et forskningsområde som er interessant innenfor nootropika (stoffer som på en trygg og uskadelig måte forbedrer intelligens, hukommelse, konsentrasjon, eller andre kognitive egenskaper). Selv om acetylcholine spiller en mindre rolle i sentralnervesystemet, er det ekstremt viktig i det parasympatiske nervesystemet.

Acetylcholine binder seg til flere forskjellige reseptorer, mange av dem i det autonome nervesystemet. En av dem er den nikotiniske acetylcholine-reseptoren (nAChR), oppkalt etter nikotin, et stoff som fungerer som en agonist (aktiverer) denne reseptoren. Siden det å røyke sigaretter gir positiv effekt, kan vi lett tenke oss at nAChR er relatert, blant annet, til lykke eller belønningssystemer i kroppen.

Den andre hovedtypen acetylcholine-reseptor er muskariniske acetylcholin-reseptorer (mAChR). Disse er oppkalt etter muskarin, en agonist for denne reseptoren som vanligvis ikke finnes i kroppen, men opptrer naturlig i Amanita muscaria, rød fluesopp. Kjent som et hallusinogent stoff fra gamle tider, på samme måte som fleinsopp, men siden de har forskjellige virkningsmekanismer har de også forskjellige effekter. Rød fluesopp er jo også som kjent giftig i større mengder, i motsetning til fleinsopp.

De fleste delirianter—stoff som induserer en delirisk tilstand, hvor du ikke selv er klar over at de realistiske hallusinasjonene du ser ikke er ekte, og fullstendig lever og tror på denne verden som hallusinogenet har tryllet frem—fungerer ved å antagonisere (blokkere) acetylcholin-reseptorer. Et eksempel er skopolamin og atropin, stoffer som finnes blant annet i Datura stramonium (piggeple). Et annet eksempel er myristicin og elimicin, stoffer som finnes i muskatnøtten og antas å forårsake deliriske eller hallusinogene effekter ved anticholinerge mekanismer.

Et unntak fra «regelen» om at delirianter er anticholinergiske er z-hypnotika som zolpidem (Stilnoct) og zopiclone (Imovane). Disse har ingen kjent effekt på acetylcholin, men virker i stedet på benzodiazepin-bindingstedene på GABA-A-reseptoren, i likhet med benzodiazepiner. Hva som forårsaker de hallusinogene og deliriske tilstandene som kan oppnås ved inntak av større doser av disse stoffene er meg bekjent ukjent, siden stoffene ikke har noen virkningsmåte som ligner på andre delirianter, og siden andre stoffer (som benzodiazepiner) som binder seg til samme reseptorer ikke har slike effekter.

Andre delirianter inkluderer diverse antihistaminer, slik som diphenhydramine (DPH). Disse fungerer ved å antagonisere histaminsystemet, nok et signalsystem i kroppen som vanligvis kontrolleres av stoffet histamin. Medisinsk brukes antihistaminer blant annet som allergimedisiner eller, i noen tilfeller, som sovemidler da mange antihistaminer har sterke sedative effekter. Om du har lyst til å se «shadow people» eller imaginære edderkopper som kravler i tusentall overalt rundt i rommet ditt, på takket, døren, golvet, veggene, overalt, da er DPH stoffet for deg. Skal man tro trip-rapportene, i alle fall.

Forøvrig er høyere cholin-nivåer enn normalt et trekk som er assosiert med depresjon. Det er med andre ord ikke nødvendigvis bra å ha for mye acetylcholine heller, eller i alle fall ikke for mye acetylcholin-forløpere.


Sekundær-messengersystemer


Nevrotransmittere som binder seg til reseptorer i cellemembranen på en nevron er «primærbudbringeren» som sender et signal fra en celle til den neste. Men for at dette signalet skal ha noen effekt på innsiden av cellen må det brukes signalmolekyler også på innsiden av cellen, som aktiveres når en reseptor på cellemembranen blir aktivert. Disse molekylene kalles «secondary messenger molecules». Forskjellige nevrotransmittere vil utløse forskjellige sekunder-messengere. To av de viktigste sekundersystemene er syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og fosfatylert inosotiol. Hvilken rolle disse sekundær-signalmolekylene spiller i bevisstheten er fortsatt usikkert. Noen eksperimentelle forsøk på større inntak av inositol i pulverform hver dag har vært forsøkt, med en del suksess, for å behandle diverse angstlidelser.

Forvent at vi vil vite mer om disse molekylenes rolle i hjernen og bevisstheten og rus i framtiden.


Skadelige effekter


Som kjent er det mange skadelige effekter assosiert med rusmidler, spesielt ved langvarig eller utagerende bruk med høye doser og binging over lengre perioder. Disse skadene kan oppstå på forskjellige måter.

Amfetamin og metamfetamin er nevrotoksiske, altså de skader nerveceller. Blant annet har det med at de tukler med det tidligere nevnte transportmolekylet VMAT. I tillegg er det snakk om eksitotoksitet, det vil si skader på nerveceller fordi de har blitt stimulert av for mye glutamat.

Alzheimers sykdom skyldes trolig, blant annet, at mange nerveceller har dødd pga. eksitotoksitet. Memantin, en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist (NMDA er en av glutamatreseptorene), er en av stoffene som forsøkes brukt mot alzheimers. Den er strukturelt relatert til PCP, en annen NMDA-antagonist kjent for en ekstremt skrudd dissosiativ rus, men memantin gir ikke samme effekt på bevisstheten. Enkelte forsøker å bruke menamtin til å senke stimulant-toleranse, siden stimulanter som regel indirekte eller direkte øker glutamatsignalisering og dermed kan føre til celledød. Jeg har ikke funnet noe i den vitenskapelige litteraturen som støtter denne teorien, men det høres fornuftig ut for en legmann at noe slikt skulle kunne senke toleranse til stoffer som ofte aktiverer NMDA-reseptorer.

Andre Alzheimers-medisiner funker ved å hindre acetylcholinesterase, et enzym som bryter ned acetylcholin, siden lavere ACH-aktivitet er vanlig i Alzheimers. Desverre er ingen av disse medisinene spesielt effektive: de kan redusere symptomer, men ikke hindre sykdomsforløpet betraktelig.

Så er det selvsagt mange stoffer som er giftige i seg selv. Overdoser på downers som alkohol, benzodiazepiner eller opiater kan som kjent føre til pustestopp, eller til at noen sovner og drukner i eget oppkast. Alkohol og en del andre stoffer skader leveren over tid. Stimulanter putter unødig stress blant annet på hjertet. Osv. Jeg regner med de fleste er kjent med hvordan overdoser funker, og hvordan mange rusmidler kan være skadelige, spesielt ved regulær bruk. Samtidig er mange stoffer som media og skolen og mor di vil ha deg til å tro er dødsfarlige ikke spesielt farlige i seg selv. Cannabis er jo som kjent umulig å overdosere på, selv om det er enkelte som får plager som motivasjonsmangel, sløvhet, eller paranoia ved langtidsbruk. Psykoser har også blitt rapportert, da spesielt ved bruk av de nye, syntetiske cannabinoidene. JWH-altmulig.

LSD og de fleste andre psykedeliske stoffer er ikke fysisk skadelige om du ikke tar ekstreme doser. Noen stoffer, som 25i-nBOME, har derimot en mye lavere «terapeutisk indeks» (forholdet mellom effekt dose og skadelig dose). Mens du fysisk (om muligens ikke psykologisk) kan komme deg gjennom en tur på 100 lapper LSD, så er du antagelig død om du tar 100 lapper 25i.

De psykiske konsekvensene av den bad trip kan selvsagt ødelegge mye for deg, men det er mer et problem med tankesettet man hadde før trippen enn stoffet i seg selv, set and setting osv.


Hormoner


Hormoner er også signalstoffer som kontrollerer mye greier i kroppen. Noen er også nevrohormoner, de påvirker ikke bare kroppen men også hjernen og resten av nervesystemet. To som er verdt å nevne er melatonin og oksytocin. Begge er reseptfrie i de fleste land, men i Norge er de reseptbelagte medisiner under navnene Circadin (melatonin) og Syntocinon (oksytocin).

Melatonin er et hormon som regulerer døgnrytme. Det produseres lite av når du er utsatt for mye lys, særlig dagslys, og mer når det er mørkt. I det moderne liv sitter vi gjerne i godt opplyste rommet lenge etter at det har blitt mørkt, og vil derfor produsere mindre melatonin på kvelden enn vi burde. Noen tar melatonin som medisin, andre bruker lysterapi (å eksponere seg selv for lamper som etterligner spektrumet du finner i naturlig dagslys) for å regulere melatonin-nivåene. Særlig om vinteren i et nordlig land som Norge kan det være vanskelig å få nok dagslys, og samtidig ikke overeksponere seg for kunstig lys om kvelden. Lysterapi om morgenen kan, i alle fall i teorien, gjøre at det produseres mindre melatonin om morgenen, og det blir lettere å våkne.

Oksytocin er et hormon som i stor grad er involvert i sosiale relasjoner. Det spekuleres at MDMAs empatogeniske effekter i stor grad kan ha med at det, via indirekte mekanismer, utløser masse oksytocin. Derav effekten at du elsker alt og alle. Oksytocin kan, i motsetning til melatonin, ikke tas oralt; da krysser det ikke blod-hjernebarrieren. Men det kan tas opp i hjernen via nesespray. Forsøk med både autister og vanlige mennesker har vist at inntak av oksytocin blant annet kan føre til at man blir bedre på å identifisere hvilken følelse forskjellige ansiktsuttrykk uttrykker. (Dette er jo særlig noe personer på autismespekteret sliter med). Bakdelen med oksytosin er at det, som sagt, kun kan tas som nesespray (eventuelt injiseres direkte i hjernen eller ryggmargen), og at det har en veldig kort halveringstid. Dermed forsvinner effekten veldig fort med mindre du kontinuerlig tilfører mer.

Et åpent forskningsområde er syntetiske oksytocinagonister, eller til og med superagonister.


Nevrotrofiner


«Brain plasticity» er blitt et buzzword i forskningsverdenen. Det betyr at hjernen er formbar, at den kan endre seg, bygge nye celler, nye koblinger mellom celler, gjøre signifikante omorganiseringer. Tidligere trodde man at det bare var i barndommen hjernen var plastisk, og når du var ferdig med puberteten, så var hjernen din ferdig utviklet. Da var du stuck med den hjernen du hadde. Du kunne lære nye ting, få nye erfaringer, men de større endringene i hjernen som kan skje i barndommen ville aldri kunne skje i voksen alder.

I dag vet vi bedre. Selv om hjernen ikke er like plastisk hos voksne som hos barn, er den mye mer plastisk enn det man tidligere har trodd. Nevrotrofiner er proteiner som hjelper til med å vedlikeholde gamle nerveceller og «oppmuntre» til å lage nye nerveceller. Det forskes nå mye på hvilke effekter nevrotrofiner har, hvordan man eventuelt kan manipulere dem for å endre hjernen i positiv retning for å kurere sykdommer, osv. En av de mest kjente nevrotrofinene kalles brain derived neurotrophic factor (BDNF), og som navnet tilsier oppstår den i hjernen. Mange har store håp om at manipulering av nevrotrofiner som BDNF kan føre med seg nootropiske effekter.

(fortsettes...)
Det har lenge vært et mysterium hvordan SSRIer virker. De kurerer depresjon—slett ikke hos alle, men hos mange—men virkningsmekanismen henger ikke på greip. SSRIer begynner å inhibere reopptak av serotonin fra dag én—likevel tar det typisk ukevis før det har noen særlig effekt på humøret. Nyere forskning har nå virkelig begynt å opponere mot den såkalte monoaminhypotesen—at man brist på monoaminer, som f.eks. serotonin og dopamin, er den biologiske årsaken til depresjon. Ett stoff som snur denne hypotesen på hodet er tianeptin (Stablon). Denne antidepressivaen markedsføres ikke i Norge, men brukes i andre land og har gode resultater i sammenligning med konvensjonelle antidepressiva i forskningseksperimenter. Problemet? Tianeptin er en SSRE. Selective Serotonin Reuptake Enhancer. Den gjør det motsatte av SSRI-er, men har samme eller bedre effekt på depresjon. Noe er galt.

Nyere forskning har også koblet effekter på nevrotrofiner til antidepressiva. En bedre teori enn monoaminhypotesen er kanskje at via indirekte ruter har effektive antidepressive midler positive effekter på nevrotrofiner som BDNF. Dette fører til at de hjerneområdene som har blitt «skadet» under depresjonen kan repareres, eller at andre områder i hjernen kan utvikles videre og slik kompensere. Resultatet er at hjernen «ombygges» til ikke å bli deprimert, via nevrotrofiner. En slik byggeprosess er naturligvis ikke gjort over natten, og det kan kanskje forklare hvorfor antidepressiva tar så lang tid før de begynner å virke. På dette stadiet er forskning på nevrotrofiner fortsatt ganske umoden, mye må gjøres før vi med sikkerhet kan si hvordan de fungerer, og hvordan de eventuelt relaterer til nootropika—midler som på en trygg og uskadelig måte øker kognitiv kapasitet, f.eks. konsentrasjon eller intelligens—antidepressiva, og eventuelt andre lege- eller rusmidler. Interessant emne, les gjerne opp på det selv.


Cheat Sheet


Kort oppsummering av hvilke nevrotransmittere som hovedsaklig står for effektene til diverse rusmidler.

Opiater og opioider, som morfin, kodein, heroin, oksykodon, fentanyl: opioide reseptorer, som via indirekte mekanismer også aktiverer dopamin

Amfetaminer: dopamin og noradrenalin, i mindre grad serotonin

MDMA: hovedsaklig serotoninutslipp ved å reversere serotoninreopptaksmekanismen, også dopamin, samt indirekte oksytocin

Dissosiativer som PCP, ketamin, MXE,: NMDA-antagonisme

Alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, dietyleter, osv: GABA-A-reseptorer

GHB: GABA-B og GHB-reseptoren

Phenibut, Baklofen: GABA-B

Delirianter:
Anticholinger som skopolamin: antagonisme av muskariniske acetylcholinreseptorer
Antihistaminer som DPH: antagonisme av histamin-reseptorer
Z-hypnotika som zolpidem (Stilnoct, Ambien): binder seg til benzodiazepin-bindesteder på GABA-A-reseptorer. Ikke alle vil klassifsere dem som delirianter, men av personlig erfaring og bare ved å lese noen triprapporter på erowid burde folk flest skjønne at tar du store doser Stilnoct, blir du delirisk.

Kokain: reopptakshemming av dopamin, serotonin og noradrenalin

Methylphenidate (Ritalin): reopptakshemming av dopamin, i mindre grad noradrenalin

Koffein: antagonisme av adenosinreseptorer (adenosin er en dempende nevrotransmitter), noe som igjen fører til indirekte effekter på en rekke andre nevrotransmittere

Cannabis og syntetiske cannabinoider: agonisme ved cannabinoide reseptorer. THC er bare en «partial agonist» ved CB1-reseptoren, mens syntetiske cannabinoider gjerne er fulle agonister, noe som gir en mye kraftigere effekt.

Nikotin: agonisme ved nikotiniske acetylcholinreseptorer

Kava-kava: inneholder en rekke psykoaktive stoffer som kalles kavalaktoner. Disse stoffene har effekter ved en rekke reseptorer, blant annet GABA-A, CB1 (cannabis-reseptor), inhibisjon av dopamin-reopptak, og MAO-B-hemming. Hva som er de dominerende virkestoffene og nøyaktig hvordan de virker er, såvidt jeg forstår, ikke kjent.

Kratom: opioid agonisme. Det mest aktive stoffet i kratom, 7-hydroksymitragynin, er omtrent 17 ganger sterkere enn morfin (hva gjelder smertestillende effekt). Men selvsagt er det små mengder virkestoff, et gram kratomekstrakt inneholder ikke i nærheten av et gram 7-hydroksymitragynin, det hadde nok vært OD og blålys selv for en erfaren heroinist.

Salvia divinorum: meget interessant mekanisme. Virkestoffet Salvinorin A er en agonist ved kappa-opioide reseptorer. Stoffet er også en «partial agonist» ved dopamin D2-reseptoren. Likevel er det ingen effekt på serotonin, som de «klassiske» psykedeliske stoffene. Det er altså et ekstremt potent hallusinogen som virker gjennom opioide reseptorer og kanskje også via dopamin. Salvinorin A er antagelig det mest potente naturlig forekommende hallusinogenet vi kjenner til, eller rusmidlet for den del, med aktive doser ned i 200 mikrogram. Mengdene med Salvinorin A i Salvia-planten måles i promille, så det er mye plante for lite stoff.

Ibogain: også meget interessant virkningsmekanisme. Ibogain er et tryptamin, men fortjener en egen bolk. Som andre tryptaminer er den en serotonin-agonist. Men den er også en potent kappa-opioid-agonist, akkurat som Salvinorin A, samt en NMDA-antagonist (i likhet med dissosiative stoffer som ketamin). Ibogain metaboliseres så til noribogain, som er en SSRI, og har i tillegg en svak affinitet for my-opioide reseptorer og kan dermed til en viss grad behandle opiat-abstinenser. I tillegg er det hypotetisert—men jeg vet ikke om det er eksperimentelt bevist—at ibogain lagres i fettvev, og så slippes ut og metaboliseres til noribogain over en lengre tidsperiode, slik at de antidepressive effektene til noribogain kan vare i uker eller måneder etter en opplevelse.

Gabapentin (Neurontin) og pregabalin (Lyrica): disse stoffene er derivater av GABA, men er ikke GABA-agonister. I stedet er deres hovedeffekt å binde seg til alfa-2-delta-bindestedet på spenningsstyrte kalsiumkanaler, av noen kalt «gabapentin-reseptoren». Denne bindingen fører til at det slippes ut mindre av en rekke nevrotransmittere, inkludert glutamat og substans P, en smerterelatert nevrotransmitter. Om GABA fungerer som en «bremsepedal» på nervesystemet, kan vi si at gabapentin og pregabalin fungerer «som om du slipper foten fra gasspedalen». Resultatet er lignende: mindre fart, dvs. mindre aktivitet i nervesystemet, men prosessen er annerledes. Dette kan forklare de angstdempende, antiepileptiske og smertedempende effektene. Interessant er det at disse stoffene ikke funker på akutt smerte, kun på kronisk, idiopatisk smerte (smerte som oppstår i nervesystemet, i stedet for pga. en fysisk skade).

I russammenheng kan man ved høyere doser oppleve en del dissosiativ-lignende effekter, som kan forklares med lavere glutamat-aktivitet. Vanligvis blokkerer dissosiative stoffer NMDA-reseptoren spesifikt. Lyrica og Neurontin fører til at det blir mindre glutamat across the board, hvilket også fører til mindre NMDA-aktivitet, i tillegg til mindre aktivitet ved de andre NMDA-reseptorene. Én vitenskapelig studie jeg har lest hevder at pregabalin i tillegg til å hindre utslipp av glutamat også kan hindre utslipp av GABA. Dette kan kanskje forklare hvorfor en epilepsimedisin i overdose kan gi epileptiske anfall. Som kjent er GABA den dempende nevrotransmitteren som de fleste andre epilepsimedisiner aktiverer.

En annen interessant ting er at binding til gabapentin-reseptoren hindrer bygging av nye eksitatoriske synapser. Hjernen er plastisk, altså den er formbar, den kan endre seg også i voksen alder, til tross for at det inntil nylig var «common knowledge» at etter kritisk alder i barndommen sluttet hjernen å endre seg signifikant. Å bruke disse stoffene vil altså over tid føre til at færre synapser med eksitatoriske reseptorer (for eksempel NMDA-respetorer) blir bygget.

Tryptaminer (som f.eks. LSD, DMT, psilocybin): hovedsaklig serotonin-agonisme. LSD er en av få tryptaminer som også har god effekt på dopamin. Tryptaminer er en stor kjemisk gruppe som også inkulderer naturlige, endogene stoffer som serotonin og melatonin. Denabap strukturelle likheten med naturlige stoffer er nok grunnen til at de kan binde seg til en rekke reseptorer. Det finnes mange varianter av serotonin-reseptorer, og forskjellige tryptaminer har forskjellige affiniteter (mål på hvor lett de binder seg til en reseptor) for forskjellige serotonin-reseptorer. Detter fører naturlig nok til forskjellige effekter, selv om det er mange likheter.

Fenetylaminer: dette er en bred gruppe som inkluderer en rekke naturlige, endogene stoffer som fenetylamin, dopamin, noradrenalin, oktopamin. Rusmidler finnes det mange av, og de har mange forskjellige virkningsmekanismer grunnet deres likhet med mange naturlige stoffer. Du har amfetaminer, du har 2-C-serien og 25i-serien, du har methylphenidate, du har meskalin, efedrin, 5-APB, 6-APB, du har MDMA, du har bupropion (markedsført som antidepressiva under navnet Wellbutrin, og som røykeslutt-middel under navnet Zyban). De psykedeliske fenetylaminene er som regel serotonergiske, akkurat som de psykedeliske tryptaminene.
Veldig bra grunnleggende innføring, fint at noen tar seg tid til å poste slike ting som dette på norsk. Jeg postet den på bloggen min(hvor jeg ga deg credit og linket til den originale posten). Håper det er greit.
Sist endret av skytouch; 8. februar 2014 kl. 19:11.
Kudos, veldig interessant! Takker så mye
Veldig hyggelig å få positiv respons når man legger en del innsats i å skrive en tekst. Hele greia ble skrevet i én lang session, og på slutten hadde jeg bare lyst til å få den ferdig. Derfor ser jeg at en rekke små skrivefeil har sneket seg inn, noe som irriterer meg. Beklager. Teksten er uansett godt leselig, selv om jeg en rekke steder gjør dumme tabber som å skrive "normal" hvor det skal være "normale" eller "fenylanalin" når det skal være "fenylalanin". Til mitt forsvar er det mange faguttrykk i omløp.

Jeg har vært innom bloggen din, skytouch, og liker den, så det er hyggelig at du vil dele teksten min. Ikke-kommersiell deling hvor man gir kred til den som har laget noe, er jeg helt med på. Tror faktisk jeg har snakket litt med deg før på et annet forum, men kontoen min på det forumet er mye lettere å knytte til mitt virkelige navn, så jeg har ikke noe ønske om å knytte "panopticon" opp til den.

Du har helt rett i at det er for lite slikt lesestoff som er tilgjengelig på norsk, og det var noe av motivasjonen min for å skrive dette.
▼ ... over en uke senere ... ▼
Skrev du hele saken i en enkelt session? Jeg klarer ikke å lese hele greia i en sitting en gang. creds til deg.
Dette var veldig bra skrevet! Myten angående SSRIer har jeg lenge lurt på. Jeg mener for min del at SSRI er tull, det som virkelig fungerer er jo et ulovlig stoff som er ment til noe helt annet: MDMA.
Sitat av Crisposjokolade Vis innlegg
Dette var veldig bra skrevet! Myten angående SSRIer har jeg lenge lurt på. Jeg mener for min del at SSRI er tull, det som virkelig fungerer er jo et ulovlig stoff som er ment til noe helt annet: MDMA.
Vis hele sitatet...
Ja, det burde jo i "teorien" (om den var rett) være en mirakelkur, men det er det altså ikke. Så vidt meg bekjent finnes det ingen medisiner med dårligere effekt i forhold til placebo på markedet (med unntak av kanskje eldre antidepressiva, som heller ikke fungerte). At serotonin spiller en rolle i humør er derimot ganske klart. Jeg kjenner flere som får skikkelig "nedtur" etter MDMA, og da mener jeg ikke bare at de blir slitne. Et annet problem med MDMA er at det medfører oksidativt stress på aksonene, og jeg tror ikke vi finner løsningen på depresjon her heller, men det har vist seg å ha veldig god effekt i behandling av PTSD

http://www.erowid.org/chemicals/mdma...oxicity1.shtml

Slenger ved en link om MDMA og nevrotoksisitet

Det som er rart er at NMDA-antagonister (f.eks ketamin) ser veldig lovende ut i behandling av depresjon. Mye tyder på at vi ikke er i nærheten av å forstå depresjon, og at serotonin-hypotesen langt på vei er motbevist. Hva som gjør MDMA så "fantastisk" er ikke godt å si, men det er kanskje at den frigjør så mye serotonin på en gang, samtidig som den (trolig?) frigjør oxytocin...

En annen ting jeg kan si om SSRI (og som legen aldri kommer til å fortelle deg) er at det har bivirkninger som virkelig er ille, og det er til og med noe som heter SSRI discontinuation syndrome. Jeg kan ikke tenke meg at noen hadde kommet på å kalle abstinenser fra f.eks alkoholavhengighet for "Alcohol discontinuation syndrome", eller heroin for den saks skyld. Der kaller man det "Alcohol withdrawal syndrome". Å kalle det et syndrom i det hele tatt er noe merkelig i mine ører, men forskjellen på "discontinuation" og "withdrawal" her blir "semantic sugar"

Noen av disse har ekstremt kort halvveringstid, f.eks Effexor (venlafaxin) som har 5+-2 timer. Dette betyr igjen at om man har rask metabolisme kan man ha en halveringstid på så lite som 3 timer, og etter 12 timer sitter man igjen med 1/16 av startdosen. I praksis betyr dette abstinenser som ofte ikke er av den behagelige sorten.

Egentlig fortjener temaet en egen tråd, for det er helt sikkert noen smarte og opplyste sjeler her (som f.eks trådstarter) som muligens kan bidra med noe som kan belyse emnet.

Det er skremmende hvor lite kunnskap (mange) "fagpersoner" har om slikt, til tross for at de skriver ut resepter over en lav sko...

Jeg hadde tenkt å skrive at den "sekskantede ringen" kalles en "benzen ring" og oftest tegnes slik du har gjort det

http://chemistry2.csudh.edu/rpendarvis/benzRep.GIF

Det finnes også andre grupper man kan feste på molekyler for å få de til å krysse blod-hjerne-barrieren, f.eks er heroin det samme som diacetylmorfin, altså et morfinmolekyl med to acetylgrupper.

Morfin:

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/33/Morphin_-_Morphine.svg

Heroin:

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b1/Heroin_-_Heroine.svg

Forskjellen er bare de to ekstra acetylgruppene

Den siste delen her var bare et apropos som sikkert er ukjent for en del...
Sist endret av Antagonist; 18. februar 2014 kl. 09:07. Grunn: Automatisk sammenslåing med etterfølgende innlegg.
▼ ... over et år senere ... ▼
OP hva tok du da du skrev alt dette?
Ser ut som alt er skrevet samme kvelden. Vel uansett hva du tok så virket det skikkelig.

Kudos for innsatsen!
Frtoretang, god innsats var det - pepper eller ei. Nevrokjemi er et ufattelig facinerende felt, har mye å lære enda. Det er langt mer til nevrokjemi en hva som står i denne tråden, men denne er skrevet på slik en måte at mennesker med en datamaskin, tålmodighet og interesse kan lære seg nevrokjemi på et noe høyere nivå.