Opp- og nedregulering av reseptorer, toleranse og abstinenser


Veldig mange, kanskje de aller fleste rusmidler bygger opp toleranse ved gjentatt bruk. Kroppen strever for homeostaste, en slags likevekt eller gylden middelvei. Derfor vil den tilpasse seg om du ofte tilfører eksogene stoffer som påvirker reseptorer i nervesystemet. Vanligvis betyr dette nedregulering av reseptorer. Det betyr rett og slett at det blir færre av reseptorene, de forsvinner fordi kroppen ikke lenger har bruk for dem (de får så mye stimulanse av rusmidlene at det er bruk for mindre reseptorer). Men det fører selvsagt til toleranse, du må ta stadig større doser for å oppnå samme effekt. Om du brått slutter med et stoff som virkelig nedregulerer reseptorer, vil du oppleve abstinenser. Det er ikke sånn at reseptorene vil oppreguleres (det blir flere av dem igjen) med én gang, det er en prosess som tar tid. I mellomtiden vil du få mye mindre stimulans av reseptorene, og antagelig føle deg jævlig.

Noen stoffer er livsfarlige å slutte med helt brått uten å trappe ned. Det gjelder hovedsaklig stoffer som interagerer med GABA (alkohol, benzodiazepiner med flere). GABA er som nevnt «bremsepedalen» i nervesystemet. Kroppen venner seg til at «bremsepedalen» konstant trykkes inn. Dette fører til at «bremsepedalen» justeres, altså at det blir færre GABA-reseptorer og at kroppen blir avhengig av å få GABA-stimulans utenfra for at balansen mellom brems og gass, mellom inhibitorisk (dempende) nevrotransmittere og eksitatoriske (økende) nevrotransmittere skal være rett. Når du da slutter brått løper nervesystemet løpsk. Da kan du få symptomer som angst, søvnproblemer osv., men du kan også støte på verre ting som epilepsianfall eller til og med hjerteinfarkt.

Andre stoffer, som amfetamin, kokain, heroin osv., er også vanskelig å slutte med og vil medføre skremmende og ubehagelige abstinenser etter langvarig bruk og bråslutt, men siden disse stoffene ikke interagerer med gass- og bremsepredalene i hjernen i noen stor grad er det likevel ikke direkte farlig. Det er bare veldig ubehagelig.

Det var fysisk avhengighet. Selvsagt finnes det også psykologisk avhengighet, som jeg ikke skal gå inn på her. Den kan innbefatte narkotika, men like gjerne gaming, gambling, shopping, sex , trening eller andre ting som utløser bl.a. dopamin i det mesolimbiske system. Basically, alle ting som bringer glede og stimulerer de delene av hjernen som sier «dette er noe du bør fortsette å gjøre, gjør det mer».


Cholinsystemet og delirianter


Et nevrotransmittersystem som ikke prates så mye om, men som er veldig viktig. Cholin er forløperen til nevrotransmitteren acetylcholine, som har en rekke funksjoner. Blant annet er det mye som tyder på at acetylcholine spiller en rolle i hukommelsen, og at det å øke effekten av acetylcholine kan føre til bedre hukommelse. Dette er et forskningsområde som er interessant innenfor nootropika (stoffer som på en trygg og uskadelig måte forbedrer intelligens, hukommelse, konsentrasjon, eller andre kognitive egenskaper). Selv om acetylcholine spiller en mindre rolle i sentralnervesystemet, er det ekstremt viktig i det parasympatiske nervesystemet.

Acetylcholine binder seg til flere forskjellige reseptorer, mange av dem i det autonome nervesystemet. En av dem er den nikotiniske acetylcholine-reseptoren (nAChR), oppkalt etter nikotin, et stoff som fungerer som en agonist (aktiverer) denne reseptoren. Siden det å røyke sigaretter gir positiv effekt, kan vi lett tenke oss at nAChR er relatert, blant annet, til lykke eller belønningssystemer i kroppen.

Den andre hovedtypen acetylcholine-reseptor er muskariniske acetylcholin-reseptorer (mAChR). Disse er oppkalt etter muskarin, en agonist for denne reseptoren som vanligvis ikke finnes i kroppen, men opptrer naturlig i Amanita muscaria, rød fluesopp. Kjent som et hallusinogent stoff fra gamle tider, på samme måte som fleinsopp, men siden de har forskjellige virkningsmekanismer har de også forskjellige effekter. Rød fluesopp er jo også som kjent giftig i større mengder, i motsetning til fleinsopp.

De fleste delirianter—stoff som induserer en delirisk tilstand, hvor du ikke selv er klar over at de realistiske hallusinasjonene du ser ikke er ekte, og fullstendig lever og tror på denne verden som hallusinogenet har tryllet frem—fungerer ved å antagonisere (blokkere) acetylcholin-reseptorer. Et eksempel er skopolamin og atropin, stoffer som finnes blant annet i Datura stramonium (piggeple). Et annet eksempel er myristicin og elimicin, stoffer som finnes i muskatnøtten og antas å forårsake deliriske eller hallusinogene effekter ved anticholinerge mekanismer.

Et unntak fra «regelen» om at delirianter er anticholinergiske er z-hypnotika som zolpidem (Stilnoct) og zopiclone (Imovane). Disse har ingen kjent effekt på acetylcholin, men virker i stedet på benzodiazepin-bindingstedene på GABA-A-reseptoren, i likhet med benzodiazepiner. Hva som forårsaker de hallusinogene og deliriske tilstandene som kan oppnås ved inntak av større doser av disse stoffene er meg bekjent ukjent, siden stoffene ikke har noen virkningsmåte som ligner på andre delirianter, og siden andre stoffer (som benzodiazepiner) som binder seg til samme reseptorer ikke har slike effekter.

Andre delirianter inkluderer diverse antihistaminer, slik som diphenhydramine (DPH). Disse fungerer ved å antagonisere histaminsystemet, nok et signalsystem i kroppen som vanligvis kontrolleres av stoffet histamin. Medisinsk brukes antihistaminer blant annet som allergimedisiner eller, i noen tilfeller, som sovemidler da mange antihistaminer har sterke sedative effekter. Om du har lyst til å se «shadow people» eller imaginære edderkopper som kravler i tusentall overalt rundt i rommet ditt, på takket, døren, golvet, veggene, overalt, da er DPH stoffet for deg. Skal man tro trip-rapportene, i alle fall.

Forøvrig er høyere cholin-nivåer enn normalt et trekk som er assosiert med depresjon. Det er med andre ord ikke nødvendigvis bra å ha for mye acetylcholine heller, eller i alle fall ikke for mye acetylcholin-forløpere.


Sekundær-messengersystemer


Nevrotransmittere som binder seg til reseptorer i cellemembranen på en nevron er «primærbudbringeren» som sender et signal fra en celle til den neste. Men for at dette signalet skal ha noen effekt på innsiden av cellen må det brukes signalmolekyler også på innsiden av cellen, som aktiveres når en reseptor på cellemembranen blir aktivert. Disse molekylene kalles «secondary messenger molecules». Forskjellige nevrotransmittere vil utløse forskjellige sekunder-messengere. To av de viktigste sekundersystemene er syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og fosfatylert inosotiol. Hvilken rolle disse sekundær-signalmolekylene spiller i bevisstheten er fortsatt usikkert. Noen eksperimentelle forsøk på større inntak av inositol i pulverform hver dag har vært forsøkt, med en del suksess, for å behandle diverse angstlidelser.

Forvent at vi vil vite mer om disse molekylenes rolle i hjernen og bevisstheten og rus i framtiden.


Skadelige effekter


Som kjent er det mange skadelige effekter assosiert med rusmidler, spesielt ved langvarig eller utagerende bruk med høye doser og binging over lengre perioder. Disse skadene kan oppstå på forskjellige måter.

Amfetamin og metamfetamin er nevrotoksiske, altså de skader nerveceller. Blant annet har det med at de tukler med det tidligere nevnte transportmolekylet VMAT. I tillegg er det snakk om eksitotoksitet, det vil si skader på nerveceller fordi de har blitt stimulert av for mye glutamat.

Alzheimers sykdom skyldes trolig, blant annet, at mange nerveceller har dødd pga. eksitotoksitet. Memantin, en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist (NMDA er en av glutamatreseptorene), er en av stoffene som forsøkes brukt mot alzheimers. Den er strukturelt relatert til PCP, en annen NMDA-antagonist kjent for en ekstremt skrudd dissosiativ rus, men memantin gir ikke samme effekt på bevisstheten. Enkelte forsøker å bruke menamtin til å senke stimulant-toleranse, siden stimulanter som regel indirekte eller direkte øker glutamatsignalisering og dermed kan føre til celledød. Jeg har ikke funnet noe i den vitenskapelige litteraturen som støtter denne teorien, men det høres fornuftig ut for en legmann at noe slikt skulle kunne senke toleranse til stoffer som ofte aktiverer NMDA-reseptorer.

Andre Alzheimers-medisiner funker ved å hindre acetylcholinesterase, et enzym som bryter ned acetylcholin, siden lavere ACH-aktivitet er vanlig i Alzheimers. Desverre er ingen av disse medisinene spesielt effektive: de kan redusere symptomer, men ikke hindre sykdomsforløpet betraktelig.

Så er det selvsagt mange stoffer som er giftige i seg selv. Overdoser på downers som alkohol, benzodiazepiner eller opiater kan som kjent føre til pustestopp, eller til at noen sovner og drukner i eget oppkast. Alkohol og en del andre stoffer skader leveren over tid. Stimulanter putter unødig stress blant annet på hjertet. Osv. Jeg regner med de fleste er kjent med hvordan overdoser funker, og hvordan mange rusmidler kan være skadelige, spesielt ved regulær bruk. Samtidig er mange stoffer som media og skolen og mor di vil ha deg til å tro er dødsfarlige ikke spesielt farlige i seg selv. Cannabis er jo som kjent umulig å overdosere på, selv om det er enkelte som får plager som motivasjonsmangel, sløvhet, eller paranoia ved langtidsbruk. Psykoser har også blitt rapportert, da spesielt ved bruk av de nye, syntetiske cannabinoidene. JWH-altmulig.

LSD og de fleste andre psykedeliske stoffer er ikke fysisk skadelige om du ikke tar ekstreme doser. Noen stoffer, som 25i-nBOME, har derimot en mye lavere «terapeutisk indeks» (forholdet mellom effekt dose og skadelig dose). Mens du fysisk (om muligens ikke psykologisk) kan komme deg gjennom en tur på 100 lapper LSD, så er du antagelig død om du tar 100 lapper 25i.

De psykiske konsekvensene av den bad trip kan selvsagt ødelegge mye for deg, men det er mer et problem med tankesettet man hadde før trippen enn stoffet i seg selv, set and setting osv.


Hormoner


Hormoner er også signalstoffer som kontrollerer mye greier i kroppen. Noen er også nevrohormoner, de påvirker ikke bare kroppen men også hjernen og resten av nervesystemet. To som er verdt å nevne er melatonin og oksytocin. Begge er reseptfrie i de fleste land, men i Norge er de reseptbelagte medisiner under navnene Circadin (melatonin) og Syntocinon (oksytocin).

Melatonin er et hormon som regulerer døgnrytme. Det produseres lite av når du er utsatt for mye lys, særlig dagslys, og mer når det er mørkt. I det moderne liv sitter vi gjerne i godt opplyste rommet lenge etter at det har blitt mørkt, og vil derfor produsere mindre melatonin på kvelden enn vi burde. Noen tar melatonin som medisin, andre bruker lysterapi (å eksponere seg selv for lamper som etterligner spektrumet du finner i naturlig dagslys) for å regulere melatonin-nivåene. Særlig om vinteren i et nordlig land som Norge kan det være vanskelig å få nok dagslys, og samtidig ikke overeksponere seg for kunstig lys om kvelden. Lysterapi om morgenen kan, i alle fall i teorien, gjøre at det produseres mindre melatonin om morgenen, og det blir lettere å våkne.

Oksytocin er et hormon som i stor grad er involvert i sosiale relasjoner. Det spekuleres at MDMAs empatogeniske effekter i stor grad kan ha med at det, via indirekte mekanismer, utløser masse oksytocin. Derav effekten at du elsker alt og alle. Oksytocin kan, i motsetning til melatonin, ikke tas oralt; da krysser det ikke blod-hjernebarrieren. Men det kan tas opp i hjernen via nesespray. Forsøk med både autister og vanlige mennesker har vist at inntak av oksytocin blant annet kan føre til at man blir bedre på å identifisere hvilken følelse forskjellige ansiktsuttrykk uttrykker. (Dette er jo særlig noe personer på autismespekteret sliter med). Bakdelen med oksytosin er at det, som sagt, kun kan tas som nesespray (eventuelt injiseres direkte i hjernen eller ryggmargen), og at det har en veldig kort halveringstid. Dermed forsvinner effekten veldig fort med mindre du kontinuerlig tilfører mer.

Et åpent forskningsområde er syntetiske oksytocinagonister, eller til og med superagonister.


Nevrotrofiner


«Brain plasticity» er blitt et buzzword i forskningsverdenen. Det betyr at hjernen er formbar, at den kan endre seg, bygge nye celler, nye koblinger mellom celler, gjøre signifikante omorganiseringer. Tidligere trodde man at det bare var i barndommen hjernen var plastisk, og når du var ferdig med puberteten, så var hjernen din ferdig utviklet. Da var du stuck med den hjernen du hadde. Du kunne lære nye ting, få nye erfaringer, men de større endringene i hjernen som kan skje i barndommen ville aldri kunne skje i voksen alder.

I dag vet vi bedre. Selv om hjernen ikke er like plastisk hos voksne som hos barn, er den mye mer plastisk enn det man tidligere har trodd. Nevrotrofiner er proteiner som hjelper til med å vedlikeholde gamle nerveceller og «oppmuntre» til å lage nye nerveceller. Det forskes nå mye på hvilke effekter nevrotrofiner har, hvordan man eventuelt kan manipulere dem for å endre hjernen i positiv retning for å kurere sykdommer, osv. En av de mest kjente nevrotrofinene kalles brain derived neurotrophic factor (BDNF), og som navnet tilsier oppstår den i hjernen. Mange har store håp om at manipulering av nevrotrofiner som BDNF kan føre med seg nootropiske effekter.

(fortsettes...)