MDMA (ecstasy. Molly, Emma, whatever you wanna call it) er interessant. Den reverserer faktisk serotonin-reopptakstransportmolekylet, slik at det i stedet for å resirkulere serotonin faktisk dumper mer serotonin ut i synapsen. Her ser vi forskjellen på serotonergiske stoffer (stoffer som påvirker serotonin): LSD og psilocin (stoffet som konverteres fra psilocybin i kroppen og gir rus fra fleinsopp) binder seg til serotoninreseptorer direkte. MDMA, derimot, slipper ut masse naturlig serotnin. Dermed blir effekten annerledes, for reseptorene, som tidligere nevnt er store kompliserte proteiner, reager ikke identisk på endogent serotonin og serotonin-lignende stoffer som LSD.

Amfetamin, som MDMA—MDMA er jo tross alt 3,4-metylenendioksymetamfetamin, strukturelt høyst relatert til amfetamin—slipper også ut naturlige nevrotransmittere. I hovedsak er det dopamin som slippes ut ved å reversere dopamin-reopptakstransportører. Både amfetamin, methamfetamin og MDMA tukler med VMAT—den vesikulære monoamintransportøren. Funksjonen til dette proteinet er å frakte monoaminer—nevrotransmittere som serotonin og dopamin—inn i vesiklene. Men når amfetamin eller andre stoffer kommer seg inn i aksonen og tukler med denne transportøren, fører det til at mindre monoaminer som dopamin eller serotonin blir pakket inn i vesiklene—de blir i stedet sluppet ut i synapsen slik at de kan binde seg til reseptorer på mottakercellen og slik sender signaler videre. På den måten øker amfetamin hovedsaklig dopaminaktiviteten i nervesystemet.

Dopamin er en nevrotransmitter som både er eksitatorisk—den øker aktiviteten i nervesystemet—og involvert i blant annet konsentrasjon. Grunnen til at ADHD-medisiner (som Ritalin, som brukes i Norge, og Adderall, som består av amfetaminsalter og er ofte brukt som ADHD-medisin i bl.a. USA) forsøker å øke dopaminet i hjernen er at hypotesen går på at de som har ADHD, mangler dopamin og derfor har problemer med å konsentrere seg. Dopaminet gjør det lettere å konsentrere seg—rusbrukere kjenner sikkert igjen hvordan man kan bli ekstremt fokusert på én bestem ting, om det nå er runking eller å rydde og vaske stua til den er renere enn den var når den først var bygd—men den er også involvert i lykke og oppfordring til å gjenta noe, til å bygge vaner.

Hittil har vi snakket om nevrotransmittere som om de har samme effekt uansett hvor i nervesystemet de er. Dette er ikke helt riktig. Nevrotransmittere kan ha forskjellige funksjoner avhengig av hvor i hjernen de utløses. Det såkalte mesolimbiske system er et nettverk i hjernen som i følge forskning er høyst implisert i både eufori og avhengighet. Om det utløses masse dopamin i det mesolimbiske system vil to ting skje: du vil føle deg fantastisk, og du vil få et sterkt ønske om å gjenta opplevelsen som utløste dopaminet. Det er ofte et rusmiddel, som amfetamin, men det kan også være andre aktiviteter, for eksempel ekstremsport om det er din «ting».


Enzymer osv.


Det finnes andre måter rusmidler kan påvirke hjernen enn bare å enten agonisere/antagonisere reseptorer, eller å slippe ut/hindre reopptak av nevrotransmittere. Mange enzymer er med på å påvirke stoffer i hjernen. Noen rusmidler er ikke aktive i seg selv, men blir forvandlet av enzymer i kroppen til aktive rusmidler. Kodein blir for eksempel konvertert til morfin. Men her setter enzymet en stopper for hvor mye du kan ta: det er et begrenset antall enzymer, så du kan ikke ta ubegrenset med kodein og få tilsvarende konsentrasjoner med morfin. Enzymet er et «rate-limiting step». Stoffer som ikke er aktive i seg selv, men som blir aktivert ved å endres av enzymer, kalles prodrugs. Andre eksempler på prodrugs er adrafinil, som blir konvertert til den aktive stimulanten modafinil, eller GBL, som blir forvandlet i kroppen til GHB.

Stoffer kan ikke bare bli aktivert av enzymer, de kan også brytes ned av dem. En viktig gruppe enzymer som bryter ned stoffer er monoamin-oksidase-familien (MAO-A og MAO-B). Disse bryter ned nevrotransmittere som har en monoamin-struktur. Disse inkluderer serotonin, dopamin og noradrenalin. En eldre type antidepressiva er monoamin-oksidase-inhibitorer (MAO-Is eller MAO-hemmere på norsk). Disse hindrer MAO-A , MAO-B eller begge i å bryte ned monoaminene. Dette fører naturlig til at det blir større konsentrasjoner av disse stoffene. MOA-Is er ofte veldig effektive for depresjon, men brukes sjelden i dag fordi de har flere bivirkninger enn SSRIs og andre moderne antidepressiva. En kjent MAO-I er phenelzin (Nardil). Dette legemiddelet er ikke engang markedsført eller godkjent i Norge, men brukes i utlandet.

Ayahuasca er også et kjent eksempel på MAO-hemming i aksjon. DMT er ikke aktivt oralt: om du spiser det, vil det brytes ned av monoamin-oksidase-enzymer før det kan få noen psykelisk effekt. Det er derfor det ofte røykes i vesten. Men det tradisjonelle ayahuasca-brygget er laget av to planter: en som inneholder DMT naturlig, og en annen som naturlig inneholder MAO-hemmere.

CYP-familien er en gruppe enzymer som bryter med veldig mange rusmidler, samt naturlige stoffer i kroppen. Ikke alle rusmidler brytes ned av CYP, men mange gjør det. Derfor har noen funnet ut at å spise CYP-hemmere kan øke effekten av forskjellige rusmidler. Enzymet Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) bryter ned en hel rekke rusmidler. Å drikke for eksempel grapefruktjuice kan øke effekten av benzodiazepiner som valium, fordi grapefruktjuicen inneholder et stoff som hindrer CYP1A2, slik at nedbryting av valium tar mye lengre tid. Det fører til høyere makskonsentrasjon av stoffet og lengre tid før stoffet er brutt ned. Med andre ord, sterkere og lengre rus eller terapeutisk effekt, om det er det du leter etter.

Men husk også at noen stoffer faktisk er prodrugs som aktiveres av CYP-enzymer, så det er ikke bare å drikke grapefruktjuice før du tar hvilket som helst stoff.


Blod-hjernebarrieren


For å hindre at giftstoffer og annet dritt som ikke har noe i hjernen å gjøre kommer inn via blodet, finnes det en slags «port» kalt blod-hjernebarrieren som bare slipper noen av stoffene i blodet inn i hjernen. Dette er synd for de av oss som kunne tenkt oss å bare spise litt dopamin eller serotonin og bli kjempe-happy—disse stoffene kan ikke krysse blod-hjernebarriern i stor nok grad til å ha noen som helst effekt. Det samme gjelder GABA—det selges som kosttilskudd, men har liten effekt siden kun mikroskopiske, ikke-signifikante mengder kommer seg inn i sentralnervesystemet.

Det finnes måter å modifere et molekyl på for å få det til å krysse blod-hjernebarrieren. To eksempler: phenibut og phenylpiracetam. Begge stoffene er derivater av stoffer (henholdsvis GABA og piracetam) som kun krysser blod-hjernebarrieren i liten grad. (I følge felleskatalogen er maks døgndose på piracetam hele 24 gram.) Men ved å putte på en fenylgruppe på kan stoffet mye enklere komme inn i hjernen, og blir med dosepotent. Her er en fenylgruppe:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11034&stc=1&d=1391578347

Altså en sekskanten «ring» med karbonatomer, som er bundet til et eller annet (her representert ved en stor R).

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11035&stc=1&d=1391578437

Øverst i bildet her er GABA—gamma-aminosmørsyre, den nevrotransmitteren som har en beroligende rolle og som påvirkes av de fleste sovemidler og beroligende midler, som alkohol eller benzoer. Så har vi en variant som er bundet til en hydroksylgruppe, som vi kan ignorere for øyeblikket. Så har vi phenibut, som er GABA med en fenylgruppe bundet til karbonatomet i midten. Merk at GABA i seg selv ikke krysser blod-hjernebarrieren i annet enn enormt små mengder, og der derfor intet effektivt lege- eller rusmidler. Phenyl-GABA, eller phenibut, er derimot aktivt i doser fra 500 mg og oppover mot noen gram. Phenibut binder seg hovedsaklig til GABA-B-reseptoren, hvor den er en direkte agonist (binder seg til samme sted på reseptoren som endogent GABA). Nedenfor det ser vi baklofen (merkenavn Lioresal). Dette er phenibut med ett eneste kloridatom bundet til fenylgruppen. Baklofen er aktivt i enda lavere doser enn phenibut (fra 10 mg og oppover, opp mot 100x sterkere). Lioresal brukes mot muskelspasmer. Som phenibut er det en GABA-B-agonist.

Med andre ord: små endringer i kjemisk struktur kan gi enorme utslag i virkning.

En annen måte å komme seg unna problemet med blod-hjernebarrieren er å finne forløper-stoffer til nevrotransmittere, som ofte kan krysse barrieren fordi de trengs til den naturlige syntesen av nevrotransmittere som skjer hele tiden (de brukes opp, nye må lages).


Biosyntese av nevrotransmittere


Den naturlige dopaminsyntesen i kroppen ser f.eks. slik ut:

Fenylalanin (en aminosyre som finnes i mange matvarer) → L-tyrosin (også en aminosyre) → L-DOPA (også kalt levodopa) → dopamin → noradrenalin (dopamin er en naturlig forløper for noradrenlin, hvilket ikke betyr at all dopaminen i hjernen blir til noradrenalin).

Alle disse forløperne, fra fenylanalin fram til levodopa, kan krysse blod-hjernebarrieren og så bli gjort om til dopamin (og eventuelt senere noradrenalin). Kun dopamin og noradrenalin kan ikke krysse barrieren. Derfor er det noen som tar slike forløperstoffer som kosttilskudd. 5-HTP (5-hydroksytryptofan) er en forløper for 5-HT (5-hydroksytryptamin, også kjent som serotonin). 5-HTP krysser også blod-hjernebarrieren.

Levodopa brukes som medisin mot Parkinsons, en sykdom som er forårsaket av store skader i dopaminsystemet. Da administreres det vanligvis sammen med karbidopa, et stoff som forhindrer at levodopa metaboliseres til dopamin. Hvorfor? Det høres kontraintuitivt ut, men karbidopa krysser ikke blod-hjernebarrieren, i motsetning til levodopa. Resultatet er at levodopaen ikke blir til dopamin før den når hjernen. Uten karbidopa vil større mengder av levodopaen aldri nå hjernen, fordi den forvandles til dopamin før den rekker å krysse blod-hjernebarrieren.

Planten mucuna pruriens inneholder tildels store konsentrasjoner levodopa. Selv om levodopa er reseptpliktig, er mucuna handelsvare. Du kan kjøpe ekstrakter med svært høye konsentrasjoner levodopa, om du ønsker å øke dopaminnivåene dine. Men pass på, for det kan hende du støter på uønskede bieffekter. Når du tar levodopa hopper du over alle de andre stegene i biosyntesen, og disse stegene er med og passer på og regulerer i tilfelle det blir for mye av det gode. Med andre ord unnviker du kroppens homeostatiske prosesser, noe du bare bør gjøre om du har skikkelig peiling på hva du gjør.


De sympatiske og parasympatiske nervesystemene



Hittil har vi kun tatt for oss sentralnervesystemet, hovedsaklig hjernen, fordi det er den som er viktigst hva gjelder rus, spesielt «hoderus». Men nervesystemet består også av det sympatiske og parasympatiske nervesystem. Disse nervesystemene har som hovedfunksjon å regulere kroppen utenom hodet, indre organer, pusting, hjerteslag og slikt. Disse to systemene inngår i det såkalte autonome nervesystemet, fordi de i stor grad agerer autonomt (uavhengig) av sentralnervesystemet og i liten grad påvirker bevisstheten, og dermed rusen. Men samtidig påvirker de jo hele kroppen utenom hodet, og kan derfor stå for mange av de fysiske, kroppslige effektene noen rusmidler har. For eksempel vil amfetamin, som nevnt, slippe ut en del noradrenalin. Noe av dette noradrenalinet vil bli slippet ut i det sympatiske nervesystemet, hvor det binder seg til adrenerge reseptor og kan forårsake fysiske symptomer som hjertebank, svetting, muskelskjelving osv. Dette er vanlige bieffekter av stimulanter, spesielt sterkere stimulanter om du tar for mye eller på feil måte.

Den såkalte «fight or flight»-responsen er hovedsaklig styrt av det sympatiske nervesystemet. Her er det hovedsaklig adrenalin og noradrenalin som binder seg til adrenerge reseptorer i kroppen (utenfor hodet) og skaper en slik voldsom kroppslig reaksjon. Her er et nyttig diagram over katekolaminer, en gruppe monoamine nevrotransmittere og andre stoffer som kan påvirke nervesystemet. Dopamin, adrenalin og noradrenalin (her kalt epinefrin og norepinefrin, det er bare andre navn på adrenalin og noradrenalin) inngår:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11036&stc=1&d=1391579151

Merk at fenetylamin er med i naturlige prosesser i kroppen.

Betablokkere er en gruppe angstmedisiner som ikke påvirker hodet, men kun går på de fysiske angstsymptomtene. De blokkerer beta-adrenerge reseptorer, en av typene reseptorer som blant annet adrenalin og noradrenalin binder seg til. Et eksempel på en betablokker er propranolol. Betablokkere påvirker dog ikke hodet eller bevisstheten annet enn indirekte (mindre fysiske symptomer = mindre angst), og egner seg derfor ikke til rus. Har du prestasjonsangst når du f.eks. skal holde et innlegg foran mange kolleger på jobben og får den store skjelven, dermot, kan en betablokker være det helt rette, da det roer kroppen betydelig, selv om det ikke gjør noe med angsten i hodet direkte. Det kommer helt an på om angsten din er primært uttrykt i fysiske eller mentale symptomer.

(fortsettes...)