Tenkte å skrive litt (korreksjon: det ble ikke litt, det ble mye) om dette siden det er et interessant tema, både i seg selv og spesifikt for de av oss som liker å utforske alternative bevissthetstilstander. PS: du må antagelig være innlogget for å se illustrasjonene, er ikke sikker.

Hvem jeg er og hvorfor jeg er kvalifisert til å skrive dette: jeg er ingen. Har ingen formelle kvalifikasjoner. Derimot har jeg lest svært mye original forskning på feltet. Jeg lar innholdet tale for seg selv: du kan lese det og selv bedømme om jeg vet hva jeg snakker om eller ikke. Sier jeg noe som er fullstendig feil, korriger meg gjerne, men ta med sikre kilder Dette har utviklet seg til å bli litt av en artikkel, men diskusjon rundt temaet oppmuntres, til tross for at førstepost kanskje virker skremmende stor.

Jeg begynner på det helt grunnleggende og vil så gå grundigere inn på mer avanserte tema.

Innholdsfortegnelse (CTRL-F), feel free to skip det som ikke interesserer. Jeg er fullt klart over at det er veldig langt, derfor har jeg prøvd å gjøre det oversiktlig slik at det blir lett å hoppe til den delen du er interessert i.

1. Hjernen i et nøtteskall
2. Nevrotransmittere
3. Agonisme, antagonisme, osv.
4. Hvordan rusmidler virker
   
   1. vesikler
      
   2. LSD og andre tryptaminer
      
   3. Opiater og opioider
      
   4. reopptakshemmere
      
      1. kokain
         
      2. methylphenidate
         
      3. Antidepressiva
         
         1. SSRIs
            
         2. SNRIs
            
   5. MDMA
      
   6. Amfetamin
      
   7. Det mesolimbiske system
      
5. Enzymer osv.
   
   1. Prodrugs
      
   2. Monoamin-oksidase
      
      1. MAO-Is
         
   3. Ayahuasca
      
   4. CYP
      
      1. Grapefruktjuice
         
6. Blod-hjernebarrieren
   
   1. Fenyl-gruppe
      
7. Biosyntese av nevrotransmittere
   
8. De sympatiske og parasympatiske nervesystemene
   
   1. Betablokkere
      
9. Opp- og nedregulering av reseptorer, toleranse og abstinenser
   
10. Cholinsystemet og delirianter
    
11. Sekundærmessenger-systemer
    
12. Skadelige effekter
    
13. Hormoner
    
14. Nevrotrofiner
    
    1. Monoaminhypotesen
       
    2. Nootropika
       
15. Cheat Sheet

Hjernen i et nøtteskall


Sentralnervesystemet består i hovedsak av to forskjellige typer celler: nevroner og gliaceller. Gliaceller er «støtteceller» som i hovedsak fungerer som støtte til nevronene, som utfører den faktiske tanke- og følelsesaktiviteten vi er interessert i. Tidligere har disse cellene blitt lite forsket på fordi de ble ansett som uviktige hva gjelder nerveaktivitet. Nå viser det seg likevel at gliaceller påvirker tankene våre: mus som har fått implantert menneskelige gliaceller som nyfødte blir smartere enn mus som bare har muse-gliaceller. Likevel vil jeg her konsentrere meg mest om nevroner, siden de er mest relevante i denne sammenhengen,

Slik ser en nevron ut, sånn cirka:

http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11032&stc=1&d=1391574953

På venstre side ser vi dendrittene. Disse «tentaklene» mottar signaler fra andre nevroner. Noen nevroner kan ha koblinger til tusener av andre nevroner. Videre til høyre ser vi cellekroppen til nevroner, så aksonen, som er dekket av myelin, som fungerer som elektrisk isolering a la isoleringen på en vanlig strømledningen. Aksonen ender i en rekke aksonterminaler, som sender signaler videre til andre nevroner.

Når en nevron blir aktivert, sendes en elektrisk ladning kalt et aksjonspotensial bortover cellekroppen, før den føres videre til andre celler via aksonterminalene (endepunktene). Kanaler i cellekroppen åpnes slik at ioner (elektrisk ladde partikler) som finnes på utsiden av cellen kan komme inn, mens andre kan dra ut. På denne måten endres den elektriske spenningen mellom innsiden og utsiden av cellen, og et signal sendes. Disse ionene som finnes på utsiden av cellen kalles elektrolytter. Det er en grunn til at mange energidrikker inneholder store mengder elektrolytter: får du for mye væske i deg, vil konsentrasjonen av elektrolytter bli for lav, og i ytterste konsekvens kan ikke nervecellene lenger kommunisere med hverandre, og du dør. Dette er konsekvensen av vannforgiftning. Det har skjedd at folk har drukket så mye vann og fått i seg så få elektrolytter at de har dødd. Mange har for eksempel hørt at det er lurt å drikke mye vann når du ruller avgårde på MDMA og danser hele natten, men drikker du alt for mye vann kan du faktisk dø av det pga. Elektrolytt-ubalanse.

Uansett, nå kommer vi til den interessante biten for oss rusinteresserte. Nevrotransmittere. Mellom aksonterminalene på én celle og dendrittene (mottakerne) på andre celler er det et lite gap. Denne åpningen er mikroskopisk, men stor nok til at elektriske signaler ikke uten videre kan passere over. Derfor må cellene sende signalstoffer kalt nevrotransmittere over denne lille åpningen, som kalles en kjemisk synapse. Disse nevrotramsitterne binder seg så til kompliserte proteiner kalt reseptorer på mottakercellen. Om de binder seg og aktiverer reseptoren, kan det føre til at den nye cellen aktiveres og sender nervesignalene videre.

Nevrotransmittere funker på «nøkkel i nøkkelhull»-prinsippet. Det vil si at en nevrotransmitter kun binder seg til en reseptor den passer inn i. Denne metaforen strekker seg bare et stykke: de fleste reseptorer kan aktiveres ikke bare av endogene nevrotransmitter, men også av diverse rusmidler som ligner på disse nevrotransmittere.

Endogen betyr noe som finnes eller skapes i kroppen av seg selv. For eksempel endorfiner, morfin-lignende stoffer som skapes i kroppen og blant annet utløses av fysisk trening. Eksogen betyr noe som tilføres kroppen utenfra. Både DMT og GHB er stoffer som finnes i kroppen i små menger fra før. Men om du tilfører større mengder eksogen DMT eller GHB kan rus oppnås.


Nevrotransmittere


Hva er de viktigste nevrotransmitterne? Du har sikkert hørt om stoffer som serotonin og dopamin, som ofte er involvert i rusmidler. Men de to viktigste nevrotransmitterne, de som står for mesteparten av aktivitetene i hjernen, heter glutamat og gamma-amino-smørsyre (GABA).

Glutamat kan du kalle hjernens «gasspedal». De fleste nevrotransmittere og hormoner i kroppen har mer enn én funksjon, men du kan si at hovedfunksjonen til glutamat er å øke aktiviteten i nervesystemet. Det finnes en rekke reseptorer som glutamat kan binde seg til. De viktigste heter NMDA, AMPA og kainat-reseptorer. I russammenhengen er den mest interessante glutamat-reseptoren NMDA. Blokkeringen av NMDA-reseptoren er ofte virkemetoden til dissosiative rusmidler som MXE, ketamin, DXM og PCP.

GABA kan du kalle «bremsepedalen» til nervesystemet. Den har grovt sett motsatt funksjon av glutamat: GABA roer ned nervesystemet. Det finnes to forskjellige typer GABA-reseptorer som er interessante for oss: GABA-A og GABA-B.

Etanol (vanlig alkohol), benzodiazepiner (som valium, xanor, rivotril, rohypnol, sobril osv.), barbiturater (eldre beroligende som noe sjelden brukes til mennesker, brukes ofte i miksturer som fører til død når man henretter noen med sprøyte f.eks. I USA), dietyleter, z-hypnotika som Stilnoct og Imovane, og diverse andre «downer»-stoffer påvirker GABA-A.

GABA-B påvirkes av stoffer som GHB, phenibut og baklofen.


Agonisme, antagonisme, osv.


Reseptorer er kompliserte tredimensjonale proteiner som er mye større enn de nevrotransmitterne og rusmidlene som binder seg til dem. En reseptor har et visst «basisnivå» av aktiveter som den holder på så lenge den ikke er påvirket av andre stoffer. Et stoff som binder seg til reseptoren og aktiverer den kalles en direkte agonist for den reseptoren. Et eksempel er GHB, som binder seg direkte til GHB- og GABA-B-reseptorer og aktiverer dem. Det finnes også såkalte «partial agonists», som binder seg til en reseptor og aktiverer den, men til en mindre grad enn det en endogen nevrotransmitter (stoffer som «egentlig» er ment å binde seg til reseptoren) gjør.

Et stoff som binder seg til en reseptor og ikke aktiverer den, men blokkere andre stoffer fra å binde seg og aktivere den, kalles en antagonist. Ketamin er for eksempel en antagonist til NMDA-reseptoren. Et stoff som binder seg til reseptoren og faktisk gjør aktivitetsnivået lavere enn basisnivået kalles en invers agonist. Det er viktig å skille mellom antagonister, som «bare» blokkere reseptoren, og inverse agonister, som faktisk gjør at reseptoren oppfører seg «motsatt» av hva den vanligvis gjør. Et stoff som binder seg til en reseptor og aktiverer den mer enn hva et endogent stoff gjør, kalles en superagonist.

Reseptorer er som sagt store, kompliserte molekyler som er mye større enn de stoffene som binder seg til dem og aktiverer eller deaktiverer dem. Det betyr at det finnes mange mer enn ett sted stoffer kan binde seg. Per definisjon er det stedet på reseptoren som den endogene, vanlige nevrotransmitteren binder seg, det «normal» bindingsstedet. Andre steder på reseptoren kalles allosteriske bindesteder. Noen rusmidler binder seg direkte til en reseptor og aktiverer den. For eksempel GHB. Andre stoffer binder seg til allosteriske bindesteder, for eksempel benzodiazepiner som er «allosteriske modulatorer» på GABA-A-reseptorene. Det betyr at de binder seg til et annet sted på reseptoren enn GABA vanligvis gjør. Dette aktiverer ikke reseptoren i seg selv. Men når et vanlig GABA-molekyl kommer flytende over synapsen og binder seg til reseptoren, vil dette GABA-molekylet ha sterkere effekt fordi den allosteriske bindingen av benzoen har endret fasongen på respetoren.

Med andre ord: noen stoffer aktiverer reseptorer direkte, andre bare binder seg til steder på reseptoren som gjør at når en vanlig nevrotransmitter kommer og binder seg, vil den ha sterke effekt.


Hvordan rusmidler virker



http://freak.no/forum/attachment.php?attachmentid=11033&stc=1&d=1391576164


Det finnes en rekke måter rusmidler kan påvirke nervesystemet på. Ovenfor er en illustrasjon av en synapse adaptert fra Wikipedia. Du ser aksonterminalen, altså en av de «tentaklene» som kan sende signaler til andre celler. Du er også selve synapsen, den mikroskopiske kløften hvor nevrotransmitterne flyter over for å binde seg til reseptorer på den andre siden. Merk hvordan aksomterminalen har mange vesikler, som er «sekker» som inneholder nevrotransmittere eller andre viktige stoffer som cellen trenger. Disse kan klemme seg sammen med cellemembranen og vrenge seg ut, slik at nevrotransmitterne slipper ut i synapsen og kan fly over og feste seg til reseptorer på andre siden. Dette skjer vanligvis når cellen aktiveres—et aksjonspotensial flyr nedover aksonen og signalisere at vesiklene skal tømme seg ut. Nobelprisen i medisin i 2013 ble tildelt til tre forskere som på forskjellige måter har funnet fram til viktige fakta rundt hvordan vesikler fungerer.

Du ser også at det finnes reopptakspumper. Detter er molekyler hvis jobb er å resirkulere nevrotransmittere—sende dem tilbake til modercellen så de kan gjenbrukes senere.

Noen rusmidler er direkte eller allosteriske modulater av reseptorer. Det betyr at de kan binde seg til reseptorer direkte, og dermed enten agonisere (aktivere) dem eller antagonisere (deaktivere) dem.

Opiater og opioider er for eksempel agonister på opioide reseptorer. Det betyr at de binder seg til direkte til reseptorene og aktiverer dem. Nalokson, motgiften til opioide overdoser, er en kompetitiv antagonist på opioide reseptorer. Det betyr at selv om det sitter et morfinmolekyl fast i en reseptor, så kommer nalokson og røsker ut morfinen og binder seg til reseptoren i morfinens sted, noe som fører til at reseptoren deaktiveres umiddelbart. Det er derfor det å få nalokson kan få noen direkte ut av en overdose og inn i abstinenser, fordi de på noen få sekunder går fra å være ekstremt ruset på opioider til å ha opioide reseptorer som ikke bare er deaktiverte, men faktisk sperret, slik at ikke engang endogene opiodier (endorfiner) kan binde seg.

LSD og andre tryptaminer har en viss likhet til serotonin, en nevrotransmitter impli kerti lykke og humør, og de binder seg derfor direkte til serotoninreseptorer (det finnes en rekke slike reseptorer, og forskjellige tryptaminer har forskjellige bindingsprofiler, de binder seg i forskjellig grad til de forskjellige serotoninreseptor-typene, noe som gir forskjellige effekter).

Men mange stoffer binder seg ikke direkte til reseptorer, eller de gjør det men har også andre effekter som kanskje er viktigere. Mange stoffer er primært reopptakshemmere. Det betyr at de hindrer «resirkuleringsmolekylene» i å gjøre jobben sin med å frakte nevrotransmitter tilbake til modercellen. Dermed oppstår det mye større konsentrasjoner av disse stoffene enn det gjør naturlig, og rus oppstår.

Kokain er for eksempel en trippel reopptakshemmer. Det betyr at den hemmer reopptak av serotonin, dopamin og noradrenalin, alle på én gang. Dermed blir det enorme konsentrasjoner av disse stoffene i synapsene, og stor aktivitet for disse nevrotransmitterne. Når du har «vær våken og på vakt»-molekylet noradrenalin, «lykke-molekylet» serotonin og «konsentrasjon/good-times/følg med på dette»-molekylet i full fyr på en gang er det ikke rart det oppstår rus. (Disse nevrotransmitterne har selvfølgelig andre funksjoner, men dette er en forenklet beskrivelse av hva de gjør.)

Methylphenidate (Ritalin) er primært en dopamin-reopptakshemmer, men har også en (langt svakere) hemmende effekt på reopptak av noradrenalin.

Antidepressiva har de siste tiårene konsentrert seg stort sett om serotonin, med hypotesen at serotoninbrist er hovedårsaken til depresjon. Derfor er selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIs) og til en viss grad serotonin og noradrenlinreopptakshemmere (SNRIs) de mest brukte antidepressive medisinene på markedet.

(fortsatt i neste post...)