Disse bruker da en liten stund på å oppreguleres til normalt nivå, alt fra noen dager til over en uke, avhengig av stoffet. I denne tiden vil det derved være færre reseptorer for stoffet å binde seg til, og effekten tilsvarende svakere. Det er velkjent at hyppig LSD-bruk fører til svakere virkning, men dette gjelder også for andre stoffer som virker ca. likt, såkalt krysstoleranse.