Rent fysiologisk er amfetamin mer avhengighetsskapende enn metylfenidat.

Avhengighet oppstår som et resultat av dopaminerg aktivitet i belønningsbanene i hjernen (mesolimbiske system). Mer spesifikt vil dopaminfrigjøring i nucleus accumbens gi eufori. Ettersom dette er en uønsket effekt av legemidler vil alle legemidler produseres med mål om å gi minst mulig dopaminfrigjøring her.

En av årsakene til at de fleste rusmidler har høyere avhengighetspotensiale enn legemidler er fordi det tas på en slik måte at blodkonsentrasjonen stiger hurtig. Ved raskt opptak av stoffer som stimulerer det mesolimbiske system vil effekten bli kraftigere enn ved saktere opptak (tenk subutex vs heroin). Dette er også tilfellet for concerta vs ren amfetamin, der concerta kommer i depotform som gir en jevn, relativt lav, blodkonsentrasjon.

Amfetamin fungerer som et sentralstimulerende stoff ved å stimulere til frigjøring av dopamim (ved å binde til VMAT2-reseptorer) og hindre reopptak av dopamin, serotonin og noradrenalin i nervesystemet (ved å binde til DAT, SERT og NET), med kraftigst virkning på dopamin. Metylfenidat fungerer kun som reopptakshemmer, og følgelig vil nivåene av dopamin i det mesolimbiske system ikke påvirkes like kraftig som ved inntak av amfetamin.