Rusmidler har fascinert menneskeheten i alle tider, og bruk av psykoaktive stoffer har spilt ulike roller i forskjellige populasjoner og samfunn. Ny kunnskap og forskning har vist at rusmidlenes utrolige og varierende effekter i bunn og grunn handler om deres virkning på nervesystemet. Feltet som tar for seg dette kalles farmakologi, og er læren om hvordan kjemiske stoffer virker i levende organismer. Det har den siste tiden vært mer prat om farmakologien til forskjellige stoffer på rusmiddelforumet, og for at flere skal kunne henge med ville det vært nyttig å ha en tråd som tar for seg dette. Det er også viktig å inneha kunnskaper om hva en rusopplevelse innebærer og hva som skjer når man putter i seg diverse stoffer. Man kommer ikke utenom nevrologi i denne sammenhengen, og jeg vil derfor gi en liten innføring om nervecellenes funksjon først. Jeg skal forsøke å holde språket på et så enkelt nivå som mulig, og forklare fremmedord underveis.


Nervecellen

Nervesystemet er bygget opp av nerveceller, eller nevroner som de også kalles, og gliaceller. Nervecellene står for de funksjonene som er karakteristiske for nervesystemet, mens gliacellene hjelper nevronene i deres funksjon, og bidrar til å holde et stabilt miljø slik at nervesystemet fungerer best mulig. Dette er en sterk oversimplifisering, og de forskjellige typer gliaceller har et stort antall funksjoner utover dette, men jeg går ikke nærmere inn på dem, fordi de er mindre viktige med henblikk på rusmidler, foruten deres transmittertransportører som jeg skal komme tilbake til.

Et nevron har som alle andre celler et cellelegeme (soma) med kjerne, omgitt av cytoplasma med organeller. Et særtrekk ved nerveceller er deres lange utløpere. De kan variere i antall og lengde, men deles i to typer: dendritter og aksoner. Dendrittene er store og forgrenede og mottar informasjon fra andre nerveceller, mens aksonene leder nerveimpulsene. Hver celle har bare ett akson, men de er ofte sterkt forgrenet, slik at et nevron kan påvirke flere tusen andre. Aksoner er det som kalles nervefibre, og nervene består av disse.

http://www.mindcreators.com/Images/NB_Neuron.gif

Signalet som ledes i aksonet er elektrisk og beveger seg hurtig over lange avstander; kommunikasjonen mellom nervecellene er imidlertid kjemisk, og foregår ved synapser. Synapser er kontaktstedet mellom to nerveceller, hvor signalstoffer, nevrotransmittere, slippes ut og beveger seg ved diffusjon til den andre cellen og formidler sitt signal. Det finnes et stort antall transmittere, og de har hver mange forskjellige reseptorer. Reseptorer er proteiner som har et eget bindested for en bestemt transmittersubstans. Bindestedet har en tredimensjonal struktur som gjør at bare ett bestemt signalmolekyl, eller én type signalmolekyler kan binde seg til det. Etter at signalet er overført, fjernes mange av transmitterne ved egne transportørproteiner som sitter i cellemembranen til enten nerve- eller gliaceller. De blir så brutt ned inne i cellen.


Noen aktuelle transmittere

Monoaminene dopamin, serotonin og noradrenalin: Med tanke på rusmidler, er nevrotransmitteren dopamin en gjenganger. Den har som alle andre transmittere flere funksjoner, blant annet knyttet til motorikk, men er også viktig i det såkalte belønningssystemet, et system som er relevant med hensyn til mange rusmidlers virkning. Mye tyder på at dopamin er den transmitteren som er sterkest knyttet til opplevelsen av velvære ved bruk av forskjellige stoffer. Blant annet morfin, kokain, amfetamin, nikotin, koffein, THC og flere andre stoffer fører på forskjellige måter til økt dopaminerg aktivitet i dette mesolimbiske dopaminerge system som det kalles; et system som hovedsaklig omfatter det ventrale tegmentale området i hjernestammen og nucleus accumbens i basalgangliene.

Serotonin spiller en rolle i reguleringen av blant annet søvn, appetitt og humøret. Som de andre monoaminene er en viktig del av deres funksjon å modulere virkningen av transmitterne glutamat og GABA. Hovedvirkningen til MDMA og de psykedeliske tryptaminene og fenetylaminene kommer av deres effekt på serotoninsystemet.

Noradrenalin har lignende effekter som dens mer kjente bror adrenalin, og er viktige for den stimulerende følelsen som blant annet amfetaminer gir.

Glutamat og GABA er de soleklart kvantitativt viktigste nevrotransmitterne i sentralnervesystemet, og dets kommunikasjon baserer seg også hovedsaklig på dem. Glutamat virker eksitatorisk (stimulerende), og de fleste, om ikke alle, større sensoriske og motoriske banene benytter glutamat som transmitter. Det samme gjelder de tallrike forbindelsene mellom forskjellige deler av hjernebarken, som danner nettverk for kognitive funksjoner som hukommelse og språk. Ketamin og fensyklidin er eksempler på stoffer som virker på glutamatreseptorer. Disse og andre dissosiativer virker imidlertid blokkerende.

GABA (gamma-amino-butansyre) er den mest utbredte inhibitoriske (hemmende) transmitteren, og kan påvises nesten overalt i nervesystemet. Det er anslått at i mer enn 20 % av alle synapser foregår kommunikasjonen ved GABA. De GABAerge nevronene er hovedsaklig nerveceller med korte, sterkt forgrenede aksoner som påvirker nevroner i nærheten. De kan med sin hemmende virkning kontrollere store deler av signaloverføringen. Benzodiazepiner, barbiturater og alkohol virker på GABA-komplekset.

Om disse og andre transmittersystemer og rusmidlene som virker på dem kan man lese mer inngående om på wikipedia, som er et for stort tema til én tråd.


Avhengighet

Avhengighet er et sentralt tema hva rusmidler angår, og bygger på et sentralt prinsipp innen nevrologien som kalles nevroadaptasjon. Vi sier at nervesystemet er plastisk, det vil si formbart eller med evne til endring. Mesteparten av disse adapterende endringene foregår i synapsene, og synaptisk plastisitet kan oppsummeres som bruksavhengige endringer av struktur og funksjon. Slike endringer, som både kan være forsterkende og svekkende, legger grunnlaget for all læring og hukommelse.

Endret reseptortetthet eller -aktivitet er en vanlig adaptasjonsmekanisme som er aktuell når det kommer til avhengighet. Rusmidler eller medikamenter som påvirker transmitteres virkning, fører ofte til endring også av de tilhørende reseptorene. Et stoff som blokkerer virkningen til en transmitter (en antagonist) fører gjerne til økt reseptortetthet. Motsatt vil skje ved bruk av stoffer som forsterker virkningen. Dette kalles opp- og nedregulering av reseptorer, og opptrer for at nervecellen skal opprettholde normal funksjon. Slike kompensatoriske endringer kan forklare abstinenssymptomene som oppstår ved slutt av langvarig medikament- eller rusmiddelbruk.

Mer inngående om avhengighet kan man lese her: Et lite perspektiv på avhengighet



Farmakologi

Farmakologi deles ofte i to: farmakokinetikk, som er læren om hva kroppen gjør med legemiddelet, og farmakodynamikk, som er læren om hva legemiddelet gjør med kroppen.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Måten et stoff absorberes på, avhenger av hvordan det tilføres kroppen, altså om det blir inntatt oralt, injisert, rektalt, gjennom huden osv. Legemiddeltilførsel kan grovt deles utifra om stoffet går gjennom leveren på vei til sitt målområde eller ikke. Stoffer som svelges, vil absorberes fra tarmen og så gå gjennom leveren før de går videre. Tas det opp i slimhinnene i munnen og rektum, eller injiseres, vil det derimot unngå leveren. Enzymer i leveren kan bryte ned legemidler og andre stoffer før de får mulighet til å nå f.eks. nervesystemet. Andre hindre er miljøet i magesekken med den meget sure magesyren. Alt i alt må stoffet som skal inntas være stabilt nok til at det kan overleve de sterke kjemiske påkjenningene fra kroppen. Presystemisk metabolisme kalles det når en betydelig del av stoffet inaktiveres før det når videre.

Distribusjonen av et stoff rundt i kroppen og over biologiske membraner skjer ved diffusjon (tilfeldig bevegelse av partikler fra et område med høy konsentrasjon til et område med lav) og konveksjon (beskriver forflytting av molekyler med en trykkgradient). Små molekyler forflyttes hovedsaklig ved diffusjon, mens større molekyler distribueres ut til vevet med blodbanen ved konveksjon. Transport ved konveksjon er betydelig raskere, men er altså avhengig av en trykkgradient. Stoffet som er absorbert kan enten være fritt eller bundet til spesielle proteinmolekyler som kan sees på som en transportform. Bundet til slike molekyler, er imidlertid stoffet inaktivt og har altså ingen farmakologiske effekter. Når konsentrasjonen av et legemiddel måles i blodet, er det totalkonsentrasjonen, altså konsentrasjonen av både bundet og fritt stoff som bestemmes.

Ellers er permeabiliteten, altså hvor lett bestemte stoffer beveger seg mellom blodårer og omkringliggende vev viktig for bestemmelse av et legemiddels evne til å distribueres rundt omkring i kroppen. Blod-hjerne-barrieren er et eksempel på områder hvor blodkarene er omgitt av gliaceller og fremstår som tettere enn andre blodkar med hensyn til både konveksjon og diffusjon, og har noe mindre permeabilitet for medikamenter. Det er imidlertid vist at «barrieren» ikke er noe effektivt hinder for passasjen av stoffer til hjernen, og spesielt små, ikke-ioniserte og fettløselige stoffer slipper lett igjennom.

Eliminasjon: Vanligvis er stoffet man inntar i aktiv form, og brytes ned til inaktive metabolitter i leveren eller skilles ut umetabolisert i nyrene, men noen stoffer kan også være inaktive i seg selv (prodrugs). Da er det metabolitten(e) som er aktiv(e), som legemiddelet blir omdannet til i leveren (f.eks. kodein til morfin). Metabolitter kan også være mer giftige enn stoffet i seg selv, som for eksempel for paracetamol, hvor metabolitten NAPQI er den som står bak den kjente leverbelastningen.

Fettløselige stoffer vil, i motsetning til vannløselige, i større grad absorberes fra nyrene og tilbake til blodet, som ville ført til at stoffet befant seg i kroppen i veldig lang tid. Leveren har her en viktig oppgave ved å bryte ned fettløselige stoffer til mer vannløselige. Det gjøres vanligvis ved at det legges til OH-grupper (hydroksylering) eller tas bort CH3-grupper (demetylering). Noen ganger er ikke dette nok til at stoffet blir skilt ut, og større molekyler som sulfat eller glukuronsyre kan kobles på legemiddelet eller rusmiddelet. Førstnevnte kalles fase 1-metabolisme og sistnevnte fase 2-metabolisme.

Enzymer spiller en stor rolle i metabolismen til alle slags stoffer, og P-450-systemet (også kjent som CYP-systemet) er her viktig, spesielt for fase 1-metabolisme. Det består av rundt femti ulike enzymer, og det er verdt å merke seg at variasjonen i enzymaktiviteten til flere av disse varierer mye fra person til person. Folk kan derfor få helt ulik virkning av samme lege- eller rusmiddel på grunn av dette. Ved inntak av stoffer som lett kan overdoseres bør dette tenkes på. Enzymaktiviteten kan også påvirkes av forskjellige stoffer, og kunnskap om dette er viktig for å kunne forutsi interaksjoner mellom stoffer man inntar. Felleskatalogen er en grei side å slå opp på for å se hvilke enzymer legemidler metaboliseres av, og annet finner man på nettet. Grapefrukt er dessuten en kjent enzymhemmer (nærmere bestemt CYP3A4), da det inneholder furanokumariner, som bergamottin.

Clearance: Clearance er et mål på hvor raskt en forbindelse fjernes fra plasma per tidsenhet (uttrykkes i ml/min eller l/t), enten ved ekskresjon eller omdanning til metabolitter. Sammen med dosen som gis, bestemmer clearancehvilken konsentrasjon et stoff oppnår i blodet ved likevekt (såkalt steady state, hvor eliminasjonen er like stor som den kontinuerlige tilførselen). Konsentrasjonen vil være proposjonal med dose og biotilgjengelighet og omvendt proposjonal med clearance.

Halveringstid: Halveringstiden er den tiden det tar før konsentrasjonen av et stoff i blodet synker til det halve. Når man slutter å innta et stoff, vil konsentrasjonen av legemidlet etter én halveringstid synke til 50%. Etter to halveringstider vil den være 25% av startkonsentrasjonen, etter tre halveringstider 12,5%, etter fire halveringstider 6,25% og etter fem halveringstider 3,125%. Da er den mengden som er igjen i kroppen så liten at legemiddelet som oftest ikke lenger regnes å ha noen farmakologiske effekter, og man regner det som ute av kroppen. Halveringstiden vil for de fleste stoffer være konstant når absorpsjonen og distribusjonen av det er avsluttet og det utelukkende skjer en eliminasjon.